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茚地那韦(Indinavir)

【西药】



简介

茚地那韦是一种广泛用于治疗和预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的抗逆转录蛋白酶抑制剂。茚地那韦可能导致血清转氨酶暂时性无症状升高,间接胆红素浓度轻微升高。茚地那韦可能导致临床症状明显的急性损伤,但这种情况较为罕见。若人类免疫缺陷病毒感染患者同时感染HBV或HCV,则采用茚地那韦抗逆转录病毒疗法可能导致潜在的慢性乙型肝炎或丙型肝炎加剧。

背景

茚地那韦是一种抗逆转录蛋白酶抑制剂,可与HIV蛋白酶催化部位结合,抑制病毒多蛋白前体分裂成为病毒复制所需的成熟的功能蛋白。茚地那韦于1996年在美国批准上市,现仍广泛使用。茚地那韦可与其他抗逆转录病毒药剂配合使用治疗HIV感染。茚地那韦(商品名:佳息患(Crixivan))为胶囊剂,有100、200和400 mg三种规格。茚地那韦通常与低剂量利托那韦一起使用,提高其药物代谢动力。建议剂量为800 mg,口服,每8小时服用一次,可单独给药或与利托那韦合用(一般100至200 mg,每日两次)。常见副作用包括肠胃不适、恶心、腹泻、背痛和疲劳。长期使用可能引发高脂血症和脂肪代谢障碍。

肝毒性

接受含茚地那韦抗逆转录病毒疗法的患者出现一定程度血清转氨酶水平升高的比例很高。3%至10%的患者血清转氨酶水平有中度至重度升高(超出正常值上限5倍),人体免疫性缺陷病毒(HIV)合并丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的血清转氨酶水平升高概率可能更高。这些指标升高通常不会伴随着临床症状,且具有自限性,甚至可能在持续治疗过程中恢复正常。茚地那韦治疗可能导致非结合(间接)和总血清胆红素水平升高,临床表现为黄疸。10%接受治疗的患者出现上述情况。胆红素升高是因为用于胆红素结合的肝酶UDP葡糖醛酸基转移酶活性受到抑制,吉尔伯特综合征患者结合胆红素能力下降。高血清胆红素血症通常为轻微反应,平均升高幅度为0.3-0.5 mg/dL,吉尔伯特综合征患者升高幅度则更加明显,为1.5 mg/dL以上,并伴有黄疸表现。但是,出现黄疸并不意味着肝损伤。茚地那韦相关临床症状明显的急性肝损伤非常罕见。在已报告的几例病例中,患者接受茚地那韦治疗后1至8周出现肝损伤,血清酶水平升高临床表现为肝细胞损伤或胆汁淤积。超敏性症状(发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多症)并不常见,自身抗体形成比例也很低。茚地那韦造成的肝损伤多为“自限性”,但较严重。曾出现茚地那韦引发急性肝功能衰竭的个案报道。此外,若人类免疫缺陷病毒感染患者同时感染HBV或HCV,则采用茚地那韦高效抗逆转录病毒疗法可能导致潜在的慢性乙型肝炎或丙型肝炎病情加剧。症状一般在治疗2至12个月内出现,血清酶升高(肝细胞受损)且血清中的乙型肝炎病毒DNA(HBV)或丙型肝炎病毒RNA(HCV)增加。尚无明确证据证明茚地那韦会如部分核苷类逆转录酶抑制剂一样引致乳酸酸中毒和急性脂肪肝。

损伤机制

茚地那韦引发临床症状明显的肝中毒的原因仅部分查明。茚地那韦抑制肝脏血胆红素结合,从而导致血清间接胆红素增高症。这一作用机制与吉尔伯特综合症类似,但并不意味着肝损伤。茚地那韦主要经由肝脏的细胞色素P450系统(CYP3A4)代谢,产生毒性代谢产物,导致肝损伤。如果人类免疫缺陷病毒感染患者同时感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒,在接受抗逆转录病毒治疗后,可能会引发潜在慢性肝炎激活。发病原因可能是免疫系统重建、病毒相互反应或药物直接作用。

转归和管理

茚地那韦治疗导致的肝损伤程度包括血清酶轻微暂时性升高、明显的症状性肝功能测试异常及罕见的急性肝炎。茚地那韦造成的肝损伤一般具有自限性,但已有相关急性肝功能衰竭和死亡的病例报道。一般情况下,患者停药后几天内开始出现缓解迹象,康复迅速。重新服用药物可能会导致病情复发,应予以避免。茚地那韦与其他HIV蛋白酶抑制剂或抗逆转录病毒药剂之间存在肝毒性交叉敏感性的证据较少。茚地那韦抗逆转录酶病毒治疗可能导致乙型肝炎或丙型肝炎加剧,甚至导致急性肝衰竭或是进展性终末期肝病。对于乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)合并感染患者,应预先监视病毒和血清氨基转移酶水平,有可能的情况下采取合适的替代疗法。


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