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沙奎那韦(Saquinavir)

【西药】



简介

沙奎那韦是一种抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂,用于预防和治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。沙奎那韦可导致暂时性血清氨基转移酶升高,通常无症状,极少数情况下可导致临床症状明显的急性肝损伤。在感染有HBV或HCV的艾滋患者,采用含有沙奎那韦的高效抗逆转录病毒疗法可导致潜在的慢性乙型肝炎或丙型肝炎恶化。

背景

沙奎那韦是一种抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂,通过与HIV蛋白酶催化位点结合,抑制病毒聚蛋白前体分裂为病毒复制所需的成熟的功能蛋白。沙奎那韦于1995年在美国批准上市,目前仍广泛与其他抗逆转录病毒药物联合应用于预防和治疗成人及儿童HIV感染。沙奎那韦(商品名:Invirase)有200 mg胶囊剂和500 mg片剂。沙奎那韦常与小剂量利托那韦联用,从而改善其药代动力,允许每日服用2次。沙奎那韦的成人推荐剂量为1000 mg,须与利托那韦100 mg联合应用,每日2次。HIV蛋白酶抑制剂的常见副作用包括胃肠不适、腹泻、恶心、疲劳,若长期使用而可引起高脂血症和脂肪代谢障碍。

肝毒性

接受含有沙奎那韦的抗逆转录病毒疗法的患者出现某种程度血清氨基转移酶水平上升的比例很高。3%-10%的患者血清氨基转移酶水平有中度至重度升高(超出正常值上限5倍),在HIV-HCV同时感染的患者,血清氨基转移酶水平上升的概率可能更高。这些指标的升高通常是无症状的,具有自限性,即使继续治疗也将恢复正常。沙奎那韦引起的临床明显的急性肝损伤比较罕见。肝损伤模式、潜伏期和康复情况尚不明确。已发现多种蛋白酶抑制剂与急性肝损伤相关,起病发生于开始治疗后1-8周,可表现为不同的肝酶升高模式,包括肝细胞损伤型和胆汁淤积型。免疫超敏表现(皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症)并不常见,自身抗体的形成比例也很低。使用沙奎那韦的患者若同时服用利福平或苯巴比妥等其他可能影响肝CYP 450活性的药物,可迅速发生肝损伤(1-4天)。此外,若HIV感染患者同时感染HBV或HCV,则采用含有沙奎那韦的高效抗逆转录病毒疗法可能导致潜在的慢性乙型肝炎或丙型肝炎恶化,通常出现在开始治疗2-12个月后,血清肝酶升高表现为肝细胞受损模式,血清HBV DNA或HCV RNA水平升高。尚无明确证据显示沙奎那韦可引起乳酸酸中毒和急性脂肪肝,而这两种不良反应可见于多种核苷类逆转录酶抑制剂。

损伤机制

沙奎那韦治疗过程中出现肝酶升高的原因尚不清楚。沙奎那韦主要由肝脏细胞色素P450酶(CYP 3A4)进行代谢,代谢产生的毒性中间物可能是导致肝毒性的原因。与P450系统有相互作用的药物可能使机体对沙奎那韦引起的肝损伤更加易感。如果HIV感染患者同时感染HBV或HCV,在接受高效抗逆转录病毒治疗后,可能会引起潜在的慢性肝炎发作,其原因可能是免疫系统重建、病毒相互作用或药物对肝炎病毒的直接作用。

转归和管理

沙奎那韦引起明显临床肝损伤的情况比较罕见,且均为自限性。已有沙奎那韦与慢性肝炎和胆管消失综合征相关的病例报告。再次服药可导致肝损伤复发,故应予以避免。几无证据表明不同的蛋白酶抑制剂之间存在交叉反应性,因此其他药物通常可安全替代。含有沙奎那韦的抗逆转录酶病毒治疗方案可能导致乙型肝炎或丙型肝炎恶化,导致急性肝衰竭或进展性终末期肝病。若HIV感染者同时感染HBV或HCV,应注意前瞻性监测病毒和血清氨基酸转移酶水平,必要时应给予适当的治疗。

有关沙奎那韦的参考文献收集在“概述部分”全部HIV蛋白酶抑制剂的参考文献内。临床使用的HIV蛋白酶抑制剂包括安普那韦、阿扎那韦、 地瑞那韦、福沙那伟钙、 茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、替拉那韦;大部分属于拟蛋白质类药物,结构上并不相关。


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抗病毒药物
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