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地瑞那韦( Darunavir)

【西药】



简介

地瑞那韦是一种可治疗和预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的抗逆转录蛋白酶抑制剂。地瑞那韦治疗可导致血清转氨酶暂时性升高,通常临床症状不明显,极少情况下导致临床症状明显的急性肝损伤。若人类免疫缺陷病毒感染患者同时感染HBV或HCV,则采用地瑞那韦高效抗逆转录病毒疗法可能导致潜在的慢性乙型肝炎或丙型肝炎恶化。

背景

地瑞那韦属于蛋白质拟态药物,可阻止HIV蛋白酶催化部位,抑制病毒多蛋白前体分裂成为病毒复制所需的成熟的功能蛋白。地瑞那韦于2003年在美国批准出售,适用于与低“加强”剂量的利托那韦结合使用治疗HIV感染。地瑞那韦(商品名:Prezista)为片剂,每片75、150、400和600 mg。成年人一般剂量为600 mg(利托那韦100 mg),每日两次。常见副作用包括恶心、腹泻、肠胃不适、头痛、疲劳和皮疹,若长期使用而可导致高脂血症和脂肪代谢障碍。

肝毒性

接受地瑞那韦抗逆转录病毒疗法的患者出现一定程度血清转氨酶水平升高的比例很高。3%至10%的患者血清转氨酶水平有中度至重度升高(超出正常值上限5倍),人体免疫性缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)合并感染患者的血清转氨酶水平升高概率可能更高。这些指标升高通常不会伴随临床症状,且具有自限性,甚至可能在持续治疗过程中恢复正常。地瑞那韦引致临床症状明显的急性肝损伤的病例非常少见。在已公布的几例病例中,患者接受地瑞那韦治疗后1至8周出现肝损伤,血清酶含量升高临床表现为肝细胞损伤。超敏性症状(发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多症)并不常见,自身抗体合成比例也很低。急性肝损伤一般具有自限性,停药后几周内即可消退。但是,目前已有致死病例报告。因此,建议在治疗过程中监测肝酶含量。此外,若人类免疫缺陷病毒感染患者同时感染HBV或HCV,则采用地瑞那韦高效抗逆转录病毒疗法可能导致潜在的慢性乙型肝炎或丙型肝炎恶化。症状一般在治疗2至12个月后出现,血清酶升高(肝细胞受损型)且血清中的乙型肝炎病毒(HBV)DNA或丙型肝炎病毒(HCV)RNA增加。尚无明确证据证明地瑞那韦会如部分核苷类逆转录酶抑制剂一样引致乳酸酸中毒和急性脂肪肝。

损伤机制

地瑞那韦引发临床症状明显的肝中毒的原因仅部分查明。地瑞那韦主要经由肝脏的细胞色素P450系统(CYP3A4)代谢,产生的毒性代谢产物可能导致肝损伤。如果人类免疫缺陷病毒感染患者同时感染HBV或HCV,在接受抗逆转录病毒治疗后,可能会引发潜在慢性肝炎。发病原因可能是免疫系统重构、病毒相互反应或药物对肝炎病毒的直接作用。

转归和管理

地瑞那韦引起的肝损伤严重程度不一,从血清转氨酶无症状升高到急性肝炎。一般情况下,1至2个月内即可完全康复,暂无地瑞那韦引致慢性肝炎或胆管消失综合征的病例报告。重新服用药物可能会导致病情复发,应予以避免。尚未出现地瑞那韦引致的肝损伤和其他蛋白酶抑制剂或抗逆转录病毒药物引致的肝损伤之间存在交叉敏感性的病例。地瑞那韦抗逆转录酶病毒治疗可能导致乙型肝炎或丙型肝炎恶化,甚至导致肝衰竭或进行性终末期肝病。对于乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)合并感染患者,应预先监视病毒和血清氨基转移酶水平,在有可能的情况下采取合适的疗法。

地瑞那韦的参考资料一并列在HIV蛋白酶抑制剂参考资料内,参见:“概述:蛋白酶抑制剂”章节。临床使用的人体免疫性缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂包括安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、福沙那伟钙、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦,大部分属于蛋白质拟态药物,结构相异。


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