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齐多夫定(Zidovudine)

【西药】



简介

齐多夫定是一种核苷类逆转录酶抑制剂,通常结合其他药剂用于治疗及预防人体免疫缺损病毒(艾滋病病毒HIV)感染和获得性免疫缺陷综合症(艾滋病AIDS)。齐多夫定可导致临床症状明显的肝损伤,虽然这一病因较为罕见但已确定无疑。

背景

齐多夫定(3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷:叠氮胸苷)是模拟细胞内磷酸化的胸苷类似物。齐多夫定可与天然底物三磷酸胸腺嘧啶竞争,插入HIV病毒DNA延长链,从而抑制病毒逆转录酶,中止DNA链的延长。齐多夫定是第一个获得美国批准治疗艾滋病的抗逆转录病毒制剂[1987],其后多年常用于抗逆转录病毒疗法。近年来,发达国家逐渐采用耐药性更强的核苷类似物替代齐多夫定,较少使用齐多夫定。目前,齐多夫定可结合拉米夫定和阿巴卡韦等抗HIV药物,治疗HIV病毒感染。

齐多夫定(商品名:Retrovir)为单药剂,剂型规格多样,包括胶囊剂(100 mg)、片剂(300 mg)和口服液。齐多夫定与拉米夫定混合可制成可比韦,与阿巴卡韦和拉米夫定混合可制成三协唯。建议服用剂量:成年人每天一次,每次600 mg(口服)或每4小时1 mg/kg。常见副作用包括:无力、便秘、头痛、失眠、食欲不振、乏力、恶心、呕吐。

肝毒性

长期服用齐多夫定可能导致血清酶略微增加。这一现象通常为暂时性的,无临床症状,因此无需调整齐多夫定的剂量。服用齐多夫定可能导致两类临床症状明显的肝损伤。患者服药后,经1至4周的短暂潜伏期,可能出现罕见的异质性淤胆型肝炎。从严重性和自愈性角度,肝损伤通常为轻度至中度。免疫超敏和自身免疫症状并不常见。此外,服用齐多夫定可能导致严重的脂肪肝和乳酸性酸中毒。肝损伤通常在服用齐多夫定后2至6个月内出现,初期伴有恶心、呕吐、厌食和虚弱等前驱症状,后期出现呼吸困难、黄疸和意识模糊。乳酸含量增加,代谢性酸中毒症状加重。血清酶含量略微升高,初期可保持正常值。黄疸和肝功能异常虽较晚出现,但最终可能导致急性肝功能衰竭和死亡。肝组织显示明显的肝脏脂肪变性,初期呈微多孔状,后期呈大孔状,可能导致胆汁淤积。处于进行期的患者出现纤维变性和马洛里小体。服用地达诺新和司他夫定的患者也可能出现类似情况。地达诺新和司他夫定是引发这类综合征的常见原因。因齐多夫定导致的线粒体损伤多发于女性、老年人、既往肝病史患者、肥胖症患者、酗酒患者及同时服用其他双脱氧核苷的患者。

损伤机制

微囊泡性脂肪肝和伴有乳酸性酸中毒的肝功能衰竭发生的原因是齐多夫定抑制线粒体γ聚合酶的生成,导致线粒体缺失和功能紊乱。线粒体损伤也可能出现在:胰腺,导致胰腺炎;肌肉,导致肌病;末梢神经,导致神经病。齐多夫定还可能导致其他临床症状明显的肝损伤,但具体作用机制未知。过敏症可能起着至关重要的作用。

用药结果和药物管理

从严重性角度看,肝损伤可分为轻度、暂时性酶含量升高及可能导致死亡的重度脂肪肝、肝功能衰竭、乳酸性酸中毒。在轻度肝损伤的情况下,若提早停药,则患者可恢复,但恢复期较长,通常为1至3个月,期间肝酶和乳酸含量将恢复正常水平。重新服用药物可能会导致病情复发,应予以避免。患者应避免服用其他可导致该综合征的核苷类似物,尤其是地达诺新和司他夫定。在治疗核苷类似物诱发的严重乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性的努力中,进行了多种干预措施尝试。这些干预措施包括碳酸氢盐注射、维生素B1、左旋肉碱以及肾透析和呼吸器。一些患者通过静脉注射20%葡萄糖溶液可降低乳酸水平。少部分急诊肝移植患者通过肝移植可逆转乳酸酸中毒症状,但该疗法比较不实际。


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抗病毒药物
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