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司他夫定( Stavudine)

【西药】



简介

司他夫定一种核苷类逆转录酶抑制剂,通常与其他药物联合用于治疗人类免疫缺损病毒(HIV)感染和获得性免疫缺陷综合症(艾滋病AIDS)。司他夫定可导致急性临床肝损伤,虽然这一病因较为罕见但已确定无疑。

背景

司他夫定(2',3'-二脱氢-2'3'-双脱氧胸苷: d4T)是胸苷类似物。司他夫定可与天然的胸苷竞争,与不断生长的病毒DNA链结合,抑制病毒聚合酶(逆转录酶)并终止DNA链延伸,从而抑制HIV的复制。司他夫定于1994年在美国获准用于治疗HIV感染,已在众多抗逆转录病毒治疗方案中广泛应用多年。近年来,发达国家逐渐采用耐药性更强的核苷类似物替代司他夫定,较少使用司他夫定。 但是,其在资源有限的条件下仍广泛使用。司他夫定(商品名:赛瑞特(Zerit))为胶囊剂,有15、20、30和40 mg四种规格,有多种通用名。该药物也有口服溶液(1 mg/mL)。成年人和30 KG以上的儿童建议口服剂量为30至40 mg,每隔12小时服用一次。常见副作用包括腹泻、头痛、大红细胞症、恶心、呕吐、周围神经病变和皮疹。

肝毒性

司他夫定可导致肝损伤,是各类药物性肝损伤和急性肝功能衰竭的常见病因。接受司他夫定治疗的患者中,一半以上患者出现肝酶轻微的、暂时性升高,有5%至10%的患者升高幅度达正常值5倍以上。已有司他夫定引致的明显临床肝损伤病例报道,症状多表现为乳酸酸中毒、明显的肝性脂肪变性(微小泡型性脂肪症)和进行性肝脏合成功能障碍(LASH)。肝损伤一般于治疗开始后2至6个月后出现。患者出现肝损伤症状前会出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻和虚弱等非特异性前驱症状,后期出现呼吸困难、黄疸和意识模糊等症状。乳酸酸中毒常伴有肝损伤,是主要的临床症状。黄疸出现较晚,血清酶含量升高异常,幅度仅为较小或中等,同时肝损伤形式主要表现为胆汁淤积型或其他混合类型。胰腺炎、肌病和神经病也可能会出现。脂肪代谢障碍比较常见。损伤早期的肝组织学研究显示明显的微小泡性脂肪症及轻微肝细胞损伤。后期,可能出现胆汁淤积,脂肪变性恶化为大泡型脂肪变性。后期变化包括肝细胞气球样变、马洛里小体和纤维化。司他夫定相关肝毒性可能导致患者短时间内死亡,但通过加强护理和及时停止治疗可能会逆转(病例1)。通过对司他夫定治疗患者的监控发现,血清乳酸无症状升高(高乳酸盐血症)通常在临床症状和酸中毒症状之前出现。但是,一旦出现乳酸酸中毒症状,患者死亡概率很高(33-50%)(病例2)。下列人群服用司他夫定后出现上述综合征的风险更高:预有肝损伤患者、女性、老年人、肥胖人群、酗酒人群及同时服用地达诺新、三唑核苷和替诺福韦的患者。

相关文献已有个别患者因核苷类似物引致严重的肝脂肪变和乳酸酸中毒,并出现肝硬化或门静脉高压症。部分患者在司他夫定或其他抗逆转录病毒药物治疗期间还出现肝脏结节状增生。 肝脏结节状增生常伴有伴有门静脉高压症和晚期肝病的症状和体征,例如腹水或无明显致因的静脉曲张破裂出血(无乙型或丙型肝炎,无酗酒史)。血清酶水平轻度升高,胆红素水平处于正常值范围。 这些患者通常同时服用多种抗逆转录酶药物,因此无法确定司他夫定与肝损伤的关系。已有案例表明地达诺新和齐多夫定也可导致LASH,即伴有微小泡性脂肪变性和肝脏功能合成障碍的乳酸酸中毒综合征。

损伤机制

临床症状明显的肝毒性通常与乳酸酸中毒有关,可能是由于大面积损伤或线粒体减少引致的。体外研究发现,司他夫定可抑制γ聚合酶,而后者主要负责线粒体的复制及线粒体功能和数量的维护。肝细胞线粒体损伤可能会导致无法代谢乳酸和游离脂肪酸,反而增强肝细胞合成和排泄功能。其他组织线粒体损伤可能会导致胰腺炎、肌病和神经病。

转归和管理

因司他夫定导致的肝损伤严重性程度可分为轻度暂时性肝酶升高或伴有脂肪变性的突发肝功能衰竭(严重可引致死亡)。司他夫定是药物性肝损伤最常见的致因之一。但是,多数患者停药后,尤其当乳酸酸中毒症状未继续恶化时,即可恢复。一般来说,停药后2周内即可开始恢复,但完全复原所需时间较长。 重新服用药物可能会导致病情复发,应予以避免。患有司他夫定肝毒性的患者应避免使用地达诺新和扎西他滨等双脱氧核苷药物,并谨慎使用齐多夫定(尽管齐多夫定耐受性好且不会导致乳酸酸中毒)。在尝试治疗核苷类似物诱发的严重乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变的过程中,采取了多种干预措施。这些干预措施包括碳酸氢盐注射、维生素B1、左旋肉碱以及肾透析和机械通气,为部分患者静脉注射20%的葡萄糖,以无氧糖酵解的方式提供胞内ATP,从而降低患者体内的乳酸含量。少部分患者通过紧急肝移植可逆转乳酸酸中毒症状,但该疗法可行性差。目前尚无司他夫定引致慢性胆汁淤积或胆管消失综合征的案例。


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