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利托那韦(Ritonavir)

【西药】



简介

利托那韦是一种抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂,与其他蛋白酶抑制剂广泛联合应用于治疗和预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。利托那韦可导致血清氨基转移酶暂时性无症状性升高,极少情况下可导致临床明显的急性肝损伤。患者同时感染HBV或HCV,则含有利托那韦的高效抗逆转录病毒疗法可导致潜在的慢性乙型肝炎或丙型肝炎恶化。

背景

利托那韦是一种拟肽类HIV蛋白酶抑制剂,可与HIV蛋白酶的催化位点结合,从而抑制病毒聚蛋白前体裂解为病毒复制所需的成熟的功能性蛋白。利托那韦于1996年在美国批准上市,现仍与其他抗逆转录病毒药物联合广泛应用于预防和治疗HIV感染。利托那韦(商品名:Norvir)为100 mg胶囊剂或儿童用口服液。利托那韦50mg还与洛匹那韦200mg组成固定配方,商品名为克力芝(Kaletra)。虽然利托那韦最初经评估并被批准以全剂量(600 mg,每日2次)联合其他核苷类或非核苷逆转录酶抑制剂使用,但目前多以小剂量或“加强”剂量(50至100 mg,每日2次)联合其他蛋白酶抑制剂如阿扎那韦、福沙那伟钙、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦和沙奎那韦等。利托那韦是肝脏CYP 3A4活性的强抑制剂,小剂量即可导致通过该通道进行代谢的其他蛋白酶抑制剂半衰期的延长。利托那韦最常见副作用有恶心、腹泻、胃肠不适、味觉改变、疲劳、皮疹,若长期使用还可导致高脂血症和脂肪代谢障碍。

肝毒性

有很高比例的患者在接受含有利托那韦的抗逆转录病毒疗法时可出现一定程度血清氨基转移酶水平升高。接受利托那韦全剂量治疗的患者约15%可出现血清氨基转移酶水平中至重度升高(超出正常值上限值5倍以上),在HIV和 HCV同时感染的患者更为常见。低水平“加强”剂量的利托那韦似不增加血清肝酶升高的频率及严重程度,出现血清肝酶升高的患者也常常是无症状的和自限性的,继续治疗时可恢复正常水平。全剂量利托那韦治疗导致的临床明显的肝损伤经常见诸报道,但低剂量利托那韦引起肝毒性的情况罕见,并且由于与高剂量的其他蛋白酶抑制剂联合使用而难以确定就是利托那韦引起的肝毒性。HIV蛋白酶抑制剂所致的急性肝损伤出现在开始治疗后1至8周内,肝酶升高的形式多样,可以使肝细胞损伤型或胆汁淤积型。免疫变应性症状(皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症)并不常见,也很少产生自身抗体。此外,在服用利福平或许还有其他可影响肝脏CYP 450活性的药物如苯巴比妥的患者,利托那韦联合沙奎那韦可引起急性肝损伤的迅速发作(1-4天)。最后,在HIV合并HBV或HCV同时感染的患者,以利托那韦为基础的高效抗逆转录病毒治疗还可能导致潜在的慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎加剧,一般在开始治疗后2-12个月内出现,血清肝酶升高呈肝细胞损伤模式,并且是出现在血清HBV DNA或HCV RNA水平下降之后。尚无明确证据显示利托那韦可引起乳酸酸中毒和急性脂肪肝,这两种不良反应可见于多种核苷类逆转录酶抑制剂。

损伤机制

利托那韦治疗引起肝酶升高的原因尚不清楚。利托那韦主要在肝脏经细胞色素P450系统(CYP 3A4)代谢,而CYP 3A4本身也可被利托那韦所抑制。因此,利托那韦或其他药物经CPY 3A4代谢后产生的毒性中间物可能成为导致肝损伤的基础。在HIV与HBV或HCV同时感染的患者,开始高效抗逆转录病毒治疗可能会引起潜在慢性肝炎的发作,这可能是缘于免疫系统重建、病毒间的相互作用或药物对肝炎病毒的直接作用。

转归和管理

利托那韦引起临床明显的肝损伤的情况比较罕见,并且均呈自限性;但慢性肝炎和胆管消失综合征与利托那韦的应用相关。再次服用药物可导致肝损伤复发,应予以避免。几乎没有证据证明不同的蛋白酶抑制剂之间存在交叉反应性,因此其他药物通常可安全替代。含有利托那韦的抗逆转录病毒治疗所致的乙型肝炎或丙型肝炎的恶化可以非常严重,可导致急性肝衰竭或进行性终末期肝病。对同时感染HBV或 HCV的患者,应前瞻性监测病毒和血清氨基酸转移酶水平,必要时应给予适当治疗。

有关利托那韦的参考文献包含于所有HIV蛋白酶抑制剂 的参考文献中,详见“概述:蛋白酶抑制剂”部分。临床使用的HIV蛋白酶抑制剂包括安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、福沙那伟钙、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦,大部分属于拟肽类药物,结构上并无相关性。


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