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地达诺新(Didanosine)

【西药】



简介

地达诺新是一种嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂,通常结合其他药剂用于治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)感染和获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。地达诺新治疗可导致血清酶升高,已确定可导致临床症状明显的肝损伤及多个器官线粒体损伤,可导致严重的肝损伤和肝功能衰竭。

背景

地达诺新(2’,3'-双脱氧肌苷,ddl)是合成核苷类似物,由肌苷在细胞内转化生成双脱氧肌苷。地达诺新可通过与天然形成的腺苷竞争,与不断生长的病毒DNA链结合,从而抑制病毒聚合酶并终止DNA链延伸,从而抑制HIV复制。地达诺新于1991年批准使用,广泛使用多年,新近为耐受性更强的药剂替代。地达诺新与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV感染。地达诺新(商品名:惠妥滋Videx)有多种仿制药,剂型包括100 mg的片剂和125、200、250和400 mg的缓释片剂,及10 mg/ml口服混悬粉剂。推荐成人剂量为每日250至400 mg,口服。常见副作用包括皮疹、腹部不适、腹泻、恶心、呕吐、乏力、头痛和发烧。

肝毒性

接受地达诺新治疗的患者中有9%肝酶轻微暂时性升高,但一般无症状,具有自限性。临床明显肝毒性不常见,但已有相关病例报道。地达诺新可致多种形式肝损伤。第一类为急性异质性肝损伤,一般在治疗后几周内出现,血清酶升高表现为肝细胞受损,有时症状严重可导致急性肝功能衰竭。 这类肝损伤比较罕见,症状类似于其他多种药物可能引致的异质型急性肝炎样损伤。

第二类肝损伤比较常见,表现为肝脏脂肪变性、肝脏功能合成障碍和乳酸酸中毒症状。一般于治疗开始后至少两个月后出现。患者出现肝损伤症状前会出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻和虚弱等非特异性前驱症状,后期出现呼吸困难、黄疸和意识模糊等症状。肝损伤常伴有乳酸酸中毒,为主要临床症状。黄疸出现较晚,血清酶轻度或中度升高,同时肝损伤形式主要表现为胆汁淤积型或混合型。胰腺炎、肌病和神经病也可能会出现。地达诺新相关肝毒性可能导致患者短时间内死亡,但可通过加强支持疗法和及时停止治疗逆转。下列人群服用地达诺新后出现上述综合征的风险更高:已有肝损伤患者、女性、老年人、肥胖人群、酗酒人群及同时服用司他夫定、利巴韦林和替诺福韦的患者。

最后一类肝损伤形式为肝脏结节状再生性增生,一般在地达诺新(及其他抗病毒逆转录药剂)治疗几年后出现。肝脏结节状再生性增生常伴有门静脉高压症和晚期肝病的症状、腹水、静脉曲张破裂出血、肌肉萎缩和无明显致因的虚弱(无乙型或丙型肝炎,无酗酒史)。血清酶含量略微升高,胆红素处于正常值范围。一般来说,这些患者同时服用多种抗逆转录病毒药剂,因此无法确定地达诺新与肝损伤的关系,司他夫定和齐多夫定也有可能导致肝损伤。

损伤机制

临床症状明显的肝毒性通常与乳酸酸中毒有关,可能是由于大面积损伤或线粒体减少引致的。体外研究发现,地达诺新可抑制γ聚合酶,而后者主要负责线粒体的复制及线粒体功能和数量的维护。肝细胞线粒体损伤可能会导致无法代谢乳酸和游离脂肪酸,反而增强肝细胞合成和排泄功能。其他组织线粒体损伤可能会导致胰腺炎、肌病和神经病。 肝脏结节状再生性增长的致病原因目前未知,但可能是因小门静脉胚根慢性损伤引致的。多种核苷类似物均可导致这种综合征(硫鸟嘌呤、巯嘌呤和咪唑硫嘌呤)。

转归和管理

肝损伤严重程度包括酶轻度暂时性升高和伴有乳酸酸中毒(治疗困难)和肝功能衰竭的重度肝脂肪变性。已有地达诺新引致急性肝功能衰竭(伴有小叶中心区坏死)的病例,多数为儿童。相关文献中已有个别患者因核苷类似物引致肝坏死和乳酸酸中毒后出现肝硬化或门静脉高压症的病例。目前,尚未发现地达诺新引致胆管消失综合征的病例。重新服用药物会导致线粒体功能障碍复发,应予以避免。地达诺新造成肝毒性的患者应避免使用司他夫定和扎西他滨等双脱氧核苷类药物,并谨慎使用齐多夫定。在治疗核苷类似物诱发的严重乳酸酸中毒和肝脏脂肪变性的过程中,进行了多种干预措施尝试。这些干预措施包括碳酸氢盐注射、维生素B1、左旋肉碱以及肾透析和呼吸器。一些患者通过静脉注射20%葡萄糖溶液可降低乳酸水平。少部分肝移植患者通过肝移植可逆转乳酸酸中毒症状,但该疗法比较不易实践。

【人类免疫缺陷病毒感染治疗中所使用的药物包括:核苷类似物(阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定);非核苷类逆转录酶抑制剂(地拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林和萘维拉平);蛋白酶抑制剂(安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、福沙那伟钙、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦);以及其他药物(恩夫韦地和雷特格韦)。】


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抗病毒药物
洛匹那韦 金刚乙胺 膦甲酸钠 阿巴卡韦 沙奎那韦 雷特格韦 恩曲他滨 埃替拉韦、COBICISTAT、恩曲他滨、替诺福韦 金刚烷胺 恩夫韦地 奥司他韦 替诺福韦 地拉韦啶 拉米夫定 依法韦仑 茚地那韦 奈韦拉平 伐昔洛韦 地瑞那韦 泛昔洛韦 阿昔洛韦 利匹韦林 替比夫定 司他夫定 利托那韦 利巴韦林 齐多夫定 奈非那韦 阿尔法干扰素和聚乙二醇干扰素 马拉维若 扎那米韦 更昔洛韦和缬更昔洛韦 阿德福韦