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•     概述

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简介

曲格列酮是首个在美国批准上市的噻唑烷二酮药物，1997年获准用于治疗II型糖尿病，后因频发相关包括急性肝功能衰竭在内的肝损伤，于2000年撤市。

背景

曲格列酮是一类胰岛素增敏剂，被认为通过与过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合而起作用，该受体诱导多种涉及葡萄糖和脂肪酸代谢所需的基因。临床试验表明，曲格列酮可降低血糖和HbA1c含量，与磺酰脲类和二甲双胍药物合用时将产生药物叠加效应。但是，该品全面上市后不久就开始出现与曲格列酮相关的严重肝损伤和急性肝功能衰竭致死的报道，2000年美国撤销该品种。曲格列酮（商品名：瑞如林(Rezulin)）多为片剂，每片400 mg。推荐剂量为每日一次，每次400至800 mg。曲格列酮可单独给药治疗，也可配合二甲双胍药物、磺酰脲类或胰岛素使用。

肝毒性

大量前瞻性研究表明，采用曲格列酮进行治疗的糖尿病患者组中，1.9%的患者给药后24周至48周内血清转氨酶含量大幅度升高（等于或大于正常上限[ULN]的3倍），而安慰剂组的比例仅为0.6%。酶升高一般无临床症状，继续给药后仍可复原。但是，0.5%的患者（非安慰剂组）血清转氨酶升高幅度大于ULN的10倍，其中一部分患者出现肝损伤和黄疸症状。曲格列酮在美国获准用于治疗II型糖尿病后不久便不断出现曲格列酮相关的急性肝损伤报道。大量病例报告及小病例显示，接受曲格列酮治疗的患者中出现严重临床损伤的比例为1:1000至1:10,000。肝损伤潜伏期一般为1至6个月，初期表现为疲劳、虚弱、尿黄、黄疸及急性肝炎引致的血清酶升高（肝细胞损伤）。免疫超敏症状（皮疹、发烧和嗜酸性粒细胞增多）不常见，且通常情况下血清无自身抗体。肝活检显示，急性炎症改变和不同程度的坏死，包括罕见的点状坏死、肝细胞桥接坏死和亚大块或大块坏死。2000年曲格列酮撤市以前，FDA已收到至少24例曲格列酮相关的急性肝功能衰竭、死亡或肝脏移植报道。

损伤机制

曲格列酮引致肝损伤的机制目前未知。过敏和免疫反应的迹象和症状罕见，有怀疑称肝损伤致因是曲格列酮的代谢缺陷。曲格列酮是一种有效的CYP 3A4诱导剂，并拥有独特的-生育酚（类似维生素E）侧链，可代谢成高活性的喹诺酮样代谢物，导致偶发性的异常代谢和肝毒性。

用药结果和药物管理

因曲格列酮导致的肝损伤可能相当严重，甚至致命。在最终后续评估时，少数患者尚未完全恢复健康。这一情况表明，一些情况下肝损伤可慢性化。曾有报告指出强的松具有良好的效果，但并非正式报告。因曲格列酮治疗出现轻微肝损伤的患者后来接受其他噻唑烷二酮类药物治疗后，数例无肝损伤复发，其他患者发展为严重肝损伤；因此，不建议转换采用其他噻唑烷二酮类药物的疗法。若转用了其他噻唑烷二酮类药物治疗，则应仔细监控血清转氨酶水平。

曲格列酮安全性和肝毒性的参考资料已给出，随附综述部分提及的相关噻唑烷二酮类药物的资料。

肝损星级：

药品种类：

抗糖尿病药物

药品同级信息：

西他列汀 米格列奈类似物 那格列奈 沙格列汀 罗格列酮 阿卡波糖 利拉鲁肽 米格列醇 胰高血糖素样肽-1类似物 瑞格列奈 依克那肽（唾液素-4） 利拉利汀 阿尔法-葡萄糖苷酶抑制剂 第一代磺脲类药物 肠促胰素类药物 磺酰脲类药物 二甲双胍 二肽基肽酶IV抑制剂

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