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托卡朋(Tolcapone)

【西药】



简介

托卡朋为儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂,与左旋多巴和卡比多巴配合用于帕金森病治疗。服用托卡朋可能造成血清酶上升,在个别情况下,还可能造成明显的临床急性肝损伤,重者可能致死。

背景

托卡朋是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)(左旋多巴通道的主要酶)特异性抑制剂。因此,托卡朋可降低左旋多巴新陈代谢速度,提高左旋多巴生物药效率,延长作用时间。同时,托卡朋可抑制周边及中枢神经系统儿茶酚-O-甲基转移酶的活性。托卡朋于1998年在美国通过批准,作为左旋多巴/卡比多巴的辅助剂治疗带有运动并发症的帕金森病患者。随后发现了多起因服用托卡朋而导致急性肝功能衰竭的病例,托卡朋因此撤市。之后,人们再次引入托卡朋,但是服用托卡朋须进行血清酶检测。托卡朋(商品名:Tasmar)为片剂,有100和200 mg两种规格。托卡朋建议初始剂量为每日100 mg,分三次服用,患者可根据实际情况加大剂量,但每日剂量不宜超过600 mg。托卡朋常见副作用包括嗜睡、头晕、精神混乱、运动障碍、梦魇、幻觉、抑郁症、疲劳、头痛、腹泻、肠胃不适及其他带有多巴胺能刺激和左旋多巴增强效应的症状。

肝毒性

目前已确定托卡朋可造成1至5%患者血清转胺酶升高至正常上限的三倍。托卡朋造成的人体异常多数无症状且为自限性,继续服用托卡朋则某些异常将持续,停止服用后可自动恢复。更重要的是,目前已发现多例因服用托卡朋而造成严重的临床急性肝损伤的病例,其中包括至少三例因急性肝功能衰竭致死。肝损伤的发作多为隐伏状态,持续时间为服用后1至5个月。血清酶升高一般表现为肝细胞性损伤,临床表现为急性病毒性肝炎。免疫超敏性症状不明显,但是部分患者已具有自体抗原(后果不明)。由于上述病例的出现,强制要求在服用托卡朋过程中应定期检测血清转氨酶的水平(最初6个月每2至4周检测一次,随后根据临床表现进行检测)。若丙氨酸转氨酶或天门冬氨酸氨基转移酶水平达到正常上限的2倍或出现肝损伤症状,患者应立即停用托卡朋。

损伤机制

托卡朋在肝脏中新陈代谢,而后经过酸化后排出体外。托卡朋产生肝毒性的原因是生成的毒性中间物破坏了排泄物保护机制。服用托卡朋导致肝损伤可能性提高的原因是酸化基因(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶)的变种。

用药结果和药物管理

托卡朋造成的肝损伤的严重性范围为短暂性、无症状的轻度血清酶上升至明显的肝炎和急性肝功能衰竭。目前,尚未发现托卡朋造成慢性肝炎或胆管消失综合征的病例。药物型急性肝功能衰竭的治疗多为支持性治疗,但是若治疗及时,注射乙酰基半胱氨酸对治疗有益。目前,至少有1例托卡朋造成急性肝功能衰竭的病例中,因患者自身免疫特点而采用皮质类固醇,最终证明治疗有效。由于托卡朋可能导致急性肝功能衰竭,患者在服用托卡朋的最初六个月中应每2至4周进行定期血清转氨酶测定,其后可按临床表现进行检测。若丙氨酸转氨酶或天门冬氨酸氨基转移酶水平达到正常上限的2倍或出现肝损伤症状,患者应立即停用托卡朋。托卡朋与恩他卡朋(COMT抑制剂,化学结构与托卡朋相似)之间不存在肝损伤交叉敏感性。 帕金森病的治疗药物包括:金刚烷胺、阿扑吗啡、苯扎托品、比哌立登、溴隐亭、苯海拉明、恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴、培高利特、普拉克索、雷沙吉兰、利凡斯的明、罗匹尼罗、司来吉兰、托卡朋和苯海索。


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