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酮康唑(Ketoconazole)

【西药】



简介

酮康唑是一种咪唑类抗真菌药,对多种真菌均具有广谱活性,可用于治疗浅表和深部真菌感染。已有资料明确记载酮康唑可导致临床症状明显的药物性肝损伤。

背景

酮康唑为咪唑衍生物和抗真菌药物,作用机制多样,包括抑制14α-麦角甾醇,阻止羊毛甾醇转变为麦角甾醇,从而阻断细胞膜合成。 酮康唑还可抑制真菌甘油三酸和磷脂的合成和真菌氧化与过氧化酶活性,导致过氧化氢积累,加速细胞器恶化。酮康唑可用于治疗芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、花斑糠疹和组织胞浆菌病等真菌感染。此外,酮康唑还可降低睾丸和肾上腺的雄性激素分泌,因此可作为治疗前列腺癌的辅助用药。酮康唑于1981年在美国批准上市,如今已被大量疗效更广副作用更少的其他抗真菌剂所代替。适应症包括因念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色性真菌病和副球孢子菌病引发的全身性真菌感染。酮康唑(商品名:里素劳(Nizoral))为片剂,每片200 mg,有多种仿制药。治疗真菌感染的成人推荐口服剂量为200至400 mg,每日一次。2岁以上儿童每日3.3至6.6 mg/kg。治疗前列腺癌的推荐剂量为400 mg,每日三次。酮康唑还有乳霜、口服液和乳膏剂型,用于治疗皮肤真菌感染。常见副作用包括瘙痒、恶心、皮疹、腹痛、头痛、头晕、疲劳、阳痿、月经不调和男性乳房发育症。

肝毒性

4%至20%口服酮康唑的患者出现肝酶轻度一过性升高。通常为一过性和无症状的,一般不需要调整剂量或停药。已有资料明确记载酮康唑可导致临床症状明显的肝毒性,发病率为1:2000至1:15000。肝损伤的表现类似于急性肝炎,一般在服药后的1至6个月内出现。尽管多数肝毒性主要表现为肝细胞型,但也出现胆汁淤积型。发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多症并不常见,自身抗体形成比例也很低。停药后恢复可能会延迟,常需1至3个月。已有急性肝功能衰竭、死亡或需要紧急肝脏移植的严重病例报道。

损伤机制

酮康唑导致临床症状明显的肝毒性的机制目前未知;但可能与酮康唑抑制了哺乳动物甾醇合成有关。急性肝损伤表现为异质性的。酮康唑为CYP 3A4的强效抑制剂,可改变许多由P450系统代谢的药物的酶水平,导致这些药物的毒性增加。

转归和管理

酮康唑引起的肝损伤程度不一,从一过性血清转氨酶轻微升高至重度肝炎、急性肝功能衰竭(可致死亡或需要紧急肝移植)。酮康唑引起的药物性肝炎通常恢复缓慢,一般在停药后1至4周开始恢复,并在1至3个月内完全恢复。至少有一例关于酮康唑引起慢性肝炎和肝硬化的报告。重新服用药物可能会导致病情复发,应予以避免。酮康唑与其他抗真菌唑类药物(例如依曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑)间是否存在引起肝损伤的交叉反应性的相关信息极少,但部分报告表明少量交叉反应性的存在。因服用酮康唑出现临床症状明显的肝毒性患者需谨慎使用其他唑类药物。


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抗真菌药物
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