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对乙酰氨基酚(Acetaminophen)

【西药】



简介

对乙酰氨基酚是一种广泛使用的非处方类镇痛剂和退热剂,用于治疗轻度至中度的疼痛和发热。低剂量使用对乙酰氨基酚对患者无害,过量使用时可能具有直接肝毒性,可导致急性肝损伤,患者甚至因急性肝功能衰竭而死亡。即使在正常治疗剂量情况下,对乙酰氨基酚也可导致短暂性血清转氨酶升高。

背景

对乙酰氨基酚(在欧洲又称为扑热息痛)是一种氨基酚,可用作中枢性镇痛剂和退热剂。对乙酰氨基酚是一种非甾体抗炎药(NSAID),不同于经典的NASID(如布洛芬、萘普生、吲哚美辛),对乙酰氨基酚对组织环氧化酶活性(Cox-1和Cox-2)仅有微弱作用,可通过增加痛阈,或可能通过抑制一氧化氮通路产生镇痛效果,一氧化氮通路由痛觉神经递质受体进行激活。对乙酰氨基酚与阿司匹林或典型非甾体抗炎药相比,抗炎功效轻微。通常推荐使用对乙酰氨基酚治疗轻微疼痛和感冒引起的疼痛、病毒和细菌感染、鼻窦炎、头痛、牙痛、背痛、肌肉劳损、肌腱炎、骨关节炎、创伤或痛经。对乙酰氨基酚于1960在美国获准上市,是一种非处方药。对乙酰氨基酚的静脉注射制剂于2011年在美国获准上市,适用于成人和大于两岁的儿童。推荐口服剂量为660至1000 mg,每4至6小时服用一次,但日剂量不得超过4 g。对乙酰氨基酚具有多种仿制药(如泰诺林,Anacin Aspirin Free,Feverall,Neopap,扑热息痛和坦普拉),多为胶囊剂或片剂,每剂330或500 mg。适用于儿童的液体制剂浓度从15至100 mg/mL不等;应谨慎选择儿童使用剂量,保证每日剂量小于75 mg/kg。此外,对乙酰氨基酚常见于许多非处方药和处方中,配合减充血剂和/或抗组胺药治疗感冒和过敏症状,或帮助改善睡眠以及与其他镇痛剂(例如羟考酮、二氢吗啡酮和可待因)配合治疗中度至重度的疼痛。对乙酰氨基酚在美国的常见产品包括:泰诺安、奈奎尔、达而丰、维柯丁和其他药物。对乙酰氨基酚是美国最常用的药物之一,每年销售剂量超过250亿。

肝毒性

使用对乙酰氨基酚长期治疗,每日剂量达4 g,会导致部分患者出现短暂性血清转氨酶水平上升,通常在服药后3至7日内发病,39%的患者血清酶的峰值是正常值的3倍。患者通常无表现症状,并在停止用药或减少剂量后快速恢复,某些病例中,患者在全量治疗的情况下,升高的血清酶仍可恢复正常。更重要的是,大剂量使用对乙酰氨基酚会引起重度的急性肝细胞损伤,单次使用剂量超过7.5 g等于采取自杀行为(通常超过15 g)。通常在用药后的24至72小时出现肝损,伴随血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸氨基转移酶含量显著上升(一般超过2000 U/L),48至96小时后随即出现以下临床症状:黄疸、意识模糊、肝功能损伤以及死亡(某些病例)。肾机能不全病例较为常见。在肝损 不甚严重的情况下,血清转氨酶水平可迅速下降并恢复正常。持续数日以普通治疗剂量的对乙酰氨基酚治疗疼痛(并非意图自杀的过量用药),患者也可产生相似的肝损伤症状。对乙酰氨基酚肝毒性形式被称为偶然或无意过量用药,通常出现在禁食患者或具有并发症、酗酒或营养不良、或存在既有慢性肝病的危重症患者。某些病例患者在对乙酰氨基酚结合管制药品(羟考酮、可待因)治疗中出现无意过量用药,持续数日使用超过推荐剂量的药品以控制疼痛或戒断症状。

损伤机制

在人体及动物实验模型中对乙酰氨基酚的肝毒性机制进行了充分的分析。对乙酰氨基酚大部分转化为无毒葡萄糖醛酸酯或盐酸共轭物,并通过尿液排出体外。少量的对乙酰氨基酚通过肝脏细胞色素P450系统进行代谢可产生有毒中间物,特别是氮-乙酰-p-对苯醌酰亚胺。一般情况下,该代谢物可快速与还原型谷胱甘肽进行共轭,并可快速解毒与分泌。如果谷胱甘肽水平较低或高剂量的对乙酰氨基酚治疗阻碍通道,凋亡途径中的活性中间物积聚并与细胞内大分子结合可引起细胞损伤。增加对乙酰氨基酚在P450系统中的代谢几率(特定药物、长期饮酒)或减少谷胱甘肽(禁食、营养不良、酗酒)有效性的因素可使患者易于受到乙酰氨基酚毒性的影响。对乙酰氨基酚代谢中间物的下游毒性影响因素还可影响毒性。这些因素在设计对乙酰氨基酚肝毒性治疗方案中较为重要。

转归和管理

对乙酰氨基酚长期治疗中,患者出现轻度转氨酶含量上升,但一般无表现症状,通常不被检测发现且在停药后立即恢复正常,某些情况下,患者不调整剂量继续用药仍可恢复正常水平。短暂性转氨酶含量升高对肝脏不具有持续影响。相反,过量使用对乙酰氨基酚可引起一系列急性肝损伤和肝功能衰竭,从而导致患者死亡或需要进行肝脏紧急移植。目前在美国、欧洲和澳洲,对乙酰氨基酚是患者产生急性肝功能衰竭的主要原因。对乙酰氨基酚引起的肝损伤可通过足量谷胱甘肽进行预防和缓解,谷胱甘肽可配合N-乙酰半胱胺酸(NAC)进行口服和静脉注射治疗,在确诊对乙酰氨基酚过量使用后应立即给药。使用诺模图(Rumack-Matthew诺模图)计算对乙酰氨基酚引起肝损伤的可能性,将对乙酰氨基酚血浆浓度与用药后的采样时间(小时)进行对比。血浆水平高于“治疗线”的患者应接受射N-乙酰半胱胺酸(NAC)的口服或静脉注治疗。了解更多用药和辅助详情,请联系美国国家毒物研究中心,电话:1-800-222-1222。能够自然痊愈的对乙酰氨基酚肝毒性患者通常能恢复正常健康状况,并无慢性肝损伤迹象。诺模图对长期或无意过量用药风险方面的评估不够准确。近期开发出的对乙酰氨基酚加合物测试可准确反映过量用药的肝损伤程度,并在血浆对乙酰氨基酚水平降至无法检测范围后仍可进行测试。因此,对乙酰氨基酚加合物的存在支持了诊断结果,而其不存在的情况则排除了对乙酰氨基酚导致急性肝损伤的可能性(如果丙氨酸氨基转移酶含量上升)。


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