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•     概述

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简介

氟尿苷(FUDR)是一种嘧啶类似物，作为抗肿瘤药物，通过连续肝动脉灌注治疗结肠癌肝转移瘤。动脉注射氟尿苷有高概率引起血清酶和胆红素升高，且经常性胆管损伤会引起继发性硬化性胆管炎，后者较严重，且可导致肝硬化。

背景

氟尿苷属于氟嘧啶（氟脱氧尿苷，FUDR），能够作用于几类实体瘤（包括肝癌和结肠癌）。与氟尿嘧啶类似，氟尿苷需要转化为单磷酸盐，还可能有三磷酸盐。氟尿苷能够抑制胸苷三磷酸盐的产生或直接与其竞争，后者是DNA合成所必须的成分。氟尿苷于1970年在美国批准作为抗癌药物上市，主要通过连续肝动脉灌注治疗结肠癌肝转移或结肠癌转移切除之后的肝转移癌。氟尿苷有多种仿制药，注射粉剂为500 mg安瓿瓶（5 mL，100 mg/mL）。氟尿苷普遍通过输液泵泵入患者肝动脉，剂量为0.1至0.6 mg/kg每日。动脉注射氟尿苷的常见副作用包括骨髓抑制、疲劳、虚弱、头痛、头晕、失眠、感觉异常、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、恶心、口腔炎和皮疹。

肝毒性

据报道，肝动脉灌注高剂量氟尿苷后有25%至100%患者出现血清转氨酶升高，通常属于轻中度异常，停止治疗后消退。出现“化学性肝炎”的患者普遍需要调整剂量或延迟治疗周期。此外，长期或经常动脉灌注氟尿苷会引起非结石性胆囊炎和多发性胆管狭窄，从而造成黄疸和慢性硬化性胆管炎样综合症。5%至25%接受动脉灌注氟尿苷的患者出现具有症状的胆管狭窄，并伴有疼痛感和黄疸。通常情况下，上述症状在治疗开始后2至6周出现，但潜伏期也可能延迟，甚至长达一年。胆管狭窄通常会影响肝门区胆总管，一般在进肝总管或近分叉处。氟尿苷治疗也可引起非结石性胆囊炎的炎症和纤维化，但可通过切除肝转移瘤或动脉灌注泵放置的同时切除胆囊来避免。通常情况下，停止治疗后胆管狭窄症状缓解，但病情可能继续发展，需要进行内窥镜手术进行干预。目前已报告出现进行性胆管狭窄和胆汁淤积性肝损伤致死的病例，可能是该转移瘤幸存者中的主要致死原因。在接受氟尿苷治疗的同时注射地塞米松可降低出现胆管狭窄的频率，通过肝胆成像监测则可避免胆管狭窄。然而，肝动脉灌注化疗所引起的众多并发症使得人们对该疗法“热情”消退，尤其是在更有效的全身抗肿瘤新药不断推出的情况下。

损伤机制

氟尿苷可引起肝细胞损伤（化学性肝炎）和胆汁淤积性损伤（胆管狭窄和胆管炎）。这两种损伤都是氟尿苷的直接固有毒性所引起的。在狗模型中，肝动脉灌注会重复引起胆管损伤，肝门静脉注射氟尿苷则会引起肝细胞损伤（无胆管损伤）。

用药结果和药物管理

氟尿苷引起的肝损伤严重程度不一，病情轻者为血清酶暂时性轻微升高，严重者出现胆管狭窄，进而引起严重的胆汁淤积性肝损伤。因氟尿苷引起肝损伤的患者通常需要调整剂量或推迟治疗周期。肝动脉灌注氟尿苷导致患者出现黄疸的，应立即停药，继续治疗普遍会加重病情。如果及时停止注射氟尿苷，患者的黄疸和其他症状普遍消退且部分康复。极少证据表明氟尿苷和其他嘧啶类似物间存在交叉敏感性。然而，氟尿苷和氟尿嘧啶之间可能具有交叉肝毒性。

肝损星级：

药品种类：

抗肿瘤药物

药品同级信息：

嘧啶类似物 阿扎胞苷 沙利度胺、来那度胺 氟尿嘧啶 吉西他滨 紫杉烷 地西他滨 多烯紫杉醇 他莫昔芬 来曲唑 甲氨喋呤 阿糖胞苷 烷化剂 卡培他滨 西罗莫司酯化物

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