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他莫昔芬( Tamoxifen)

【西药】



简介

他莫昔芬是非甾体类抗雌激素药物,广泛用于防治乳腺癌。长期他莫昔芬治疗可能导致脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化,极少数情况下引致临床症状明显的急性肝损伤。

背景

他莫昔芬是针对组织的选择性雌激素受体调节剂,对骨、大脑、肝脏具有雌激素效应,但在乳腺组织可拮抗雌激素活性。他莫昔芬还具有其他尚未确定的抗癌效果。他莫昔芬于1977年在美国批准上市,现仍广泛使用,被誉为乳腺癌治疗的一线辅助药剂。当前适应症包括治疗乳腺癌和降低高危女性患乳腺癌的风险。他莫昔芬为片剂,每片10 mg和20 mg,有多种商品名如诺瓦得士(Nolvadex)和Tamone,有仿制品。该药物也有口服液(10 mg/5 mL)。治疗乳腺癌的常用剂量为每日20至40 mg,二级预防剂量为每日20 mg,连续服用5年。常见副作用包括潮红、恶心、腹泻、体重变化和液体潴留。

肝毒性

他莫昔芬引致临床症状明显的特异性肝损伤的病例比较罕见,肝损伤一般于治疗后六个月内出现,临床症状各不相同,表现为胆汁淤积型、混合型或肝细胞受损型肝酶升高。免疫超敏症状(皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症)并不常见,自身抗体阳性比例也很低。部分患者出现严重的肝功能衰竭迹象,但多数具有自限性。已有个别长期他莫昔芬治疗引致肝紫癜病和肝囊肿的病例,部分女性患者(无其他可导致肝肿瘤的风险因素)出现肝细胞癌。大型回顾性分析发现,连续服用他莫昔芬五年的女性患者肝细胞癌的概率并无增加,尽管相同研究表明子宫内膜癌的患病几率有增加。

他莫昔芬治疗可导致脂肪肝和脂肪性肝炎。在前瞻性研究中,研究人员采用CT检查发现1/3接受他莫昔芬长期治疗的妇女出现脂肪肝症状。脂肪肝一般在他莫昔芬治疗后1至2年内出现,但一般不伴有临床症状,尽管近半数患者血清转氨酶含量轻度升高。肝活检发现脂肪性肝炎,部分女性出现肝纤维化。部分患者治疗后3至5年出现肝硬化。停药后血清转氨酶升高和脂肪肝症状有所改善,但康复速度缓慢,部分患者持续存在门静脉高压症症状。虽然体重和身体质量指数(BMI)高的女性患者出现肝脂肪变性的频率更高,但脂肪肝一般不伴有体重变化且与酗酒或辅助化疗无关。由于脂肪性肝炎一般(但非经常)伴有轻微的血清转氨酶升高,因此建议在他莫昔芬长期治疗过程中监控血清酶变化。

他莫昔芬治疗还可能导致伴有症状的皮肤卟啉症(PCT),临床症状一般于使用后1至4年内出现,并伴有皮肤脆性增加、多毛症、尿赤、尿液卟啉化合物升高及血清转氨酶水平轻微升高。出现他莫昔芬相关PCT的患者通常无其他PCT风险因素,如铁过载、酗酒或丙型肝炎病毒感染。停药后症状逐渐消退,尿液卟啉化合物减少且肝酶水平逐渐恢复。

损伤机制

他莫昔芬相关急性肝损伤一般是由于对药物代谢产物的特异性反应而非雌激素效应导致的。相反地,脂肪肝和迟发性皮肤卟啉症有可能是在患者具有脂肪肝或迟发性皮肤卟啉症遗传因素的情况下雌性激素对肝脏的作用而导致的。

用药结果和药物管理

至少1/3接受他莫昔芬五年治疗的女性患者出现脂肪肝,临床症状明显的脂肪性肝炎不常见。但是,建议在治疗过程中监控血清转氨酶水平。对于丙氨酸转氨酶水平持续升高的女性患者,必须权衡继续治疗的益处和风险。有助于做决定的因素包括肝纤维化无创性检测(血小板计数)、肝脏影像学检查和肝活检(部分情况下)。除停药外,其他治疗非酒精性脂肪肝炎的方法包括营养建议、减肥、戒酒和可能的药物治疗(目前正在研究中,尚无证据表明对他莫昔芬引致的脂肪肝有特效)。是否发展到重度肝脏纤维化和门静脉高压症可通过非侵袭性的系列血小板计数进行评估,但也可能需要肝活检评估。


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