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•     概述

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简介

伊马替尼是特异性酪氨酸激酶受体抑制剂，适用于治疗费城染色体呈阳性的慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。两种疾病的特点均为酪氨酸激酶非正常持续表达，导致非正常的细胞生长。伊马替尼治疗可能造成血清酶暂时性升高，在个别情况下，还可能造成临床症状明显的急性肝损伤（可能相当严重甚至致死）。

背景

伊马替尼是特殊酪氨酸激酶受体(bcr-abl)的特异性抑制剂。酪氨酸激酶受体是由9号和22号染色体之间的相互易位形成的融合基因，即引致慢性粒细胞白血病的费城染色体。异常酪氨酸激酶受体持续表达，引起非正常细胞生长和增殖。伊马替尼在临床上的应用意味着慢性粒细胞白血病治疗的一大进步，这是第一个专门针对癌细胞分子异常的抗癌药物。抑制酶可显著地抑制白血病恶化，疗效极好；但有时激酶突变导致肿瘤产生耐药性，从而影响受体抑制剂的效用。胃肠道间质瘤(GIST)中也发现相似的异常酪氨酸激酶(cKit)。伊马替尼于2001年5月经快速审批在美国上市，而后于2005年12月经正常程序获得完全批准。伊马替尼（商品名：格列卫(Gleevec)）为片剂，有100和400 mg两种规格。当前适应症包括费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病、络氨酸酶(CD117)呈阳性的不可切除/转移性胃肠道间质瘤、其他恶性综合征（激酶突变对伊马替尼产生敏感性）。标准剂量为每日400至600 mg。副作用包括恶心、水肿、肌肉痉挛、关节痛、疲劳、发烧、头痛、腹部不适、腹泻、贫血、咳嗽、皮疹和瘙痒。

肝毒性

伊马替尼治疗可导致三类急性肝损伤：治疗过程中血清酶暂时性无症状升高，临床症状明显的急性肝炎和潜在慢性乙型肝炎再激活。伊马替尼治疗过程中血清转氨酶升高的情况常见，其中仅2%至4%的患者接受治疗六个月后出现丙氨酸氨基转移酶升高幅度达正常上限值5倍以上的情况。此外，血清胆红素轻微升高。上述异常均为轻微、无症状反应，继续治疗仍可恢复正常水平。但是，若酶水平明显升高（丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高值达ULN5倍以上或胆红素升高达ULN3倍以上），则建议调整剂量或暂时停药并小剂量重新开始治疗。

伊马替尼有可能导致临床症状明显的急性黄疸型肝损伤，但病例较少。肝损伤发作期差异较大，短则6日，长则数年，一般潜伏期为2至6个月（病例1和病例2）。血清酶升高一般表现为肝细胞型损伤，但是也存在胆汁淤积型肝损伤和混合型肝损伤的情况。

肝损伤症状严重，已有相关急性肝功能衰竭、死亡及重度肝炎导致肝炎后肝硬化的病例。免疫超敏症状（皮疹、发烧和嗜酸性粒细胞增多）并不常见，已有患者长期使用伊马替尼发生慢性肝炎、产生低水平自身抗体（部分患者）的报道。更重要的是，许多患者因强的松治疗而出现明显临床反应。重新使用药物导致肝损伤复发的频率很高，但同时进行强的松治疗可阻止或防止肝损伤复发。因此，部分情况下，允许因伊马替尼出现明显临床肝损伤的患者继续长期使用伊马替尼。

目前，已至少出现6例非活性乙型肝炎患者或HBsAg型肝炎病毒携带者在伊马替尼治疗过程中发生慢性乙型肝炎再激活。

临床表现一般为类似急性肝炎症候群，有明显丙氨酸转氨酶明显升高，碱性磷酸酶水平变化不大。一般情况下，血清中的乙型肝炎病毒(HBV)DNA在激活初期升高，而后随着治疗迅速下降至治疗前水平。伊马替尼导致的乙型肝炎再激活可能相当严重，已有死亡病例报道。

损伤机制

免疫特征及强的松治疗反应表明，肝损伤是免疫介导反应。但是，伊马替尼治疗相关的肝损伤存在多种致因。 乙型肝炎再激活可能是因为免疫抑制导致病毒复制增加，而后免疫恢复引起急性肝损伤。

用药结果和药物管理

经证实，血清转氨酶水平升高到正常值上限5倍以上的患者，应降低剂量或暂时停止用药。某些情况下，尤其是同时接受强的松疗法（每日剂量10至20 mg）时，患者可重新接受治疗。对于肝损伤临床症状明显且患有黄疸的患者，重新接受治疗时应谨慎。酪氨酸激酶受体抑制剂间几乎不存在肝损伤交叉敏感性。多数情况下，可换用其他酪氨酸激酶受体抑制剂。已有患者接受伊马替尼治疗后出现急性肝功能衰竭的情况。使用本药物时，应避免同时使用其他具有潜在肝毒性的药物。出现乙型肝炎再激活的患者一般可自愈，但常使用具有HBV抑制活性的口服抗病毒药物。重要的是，准备接受伊马替尼治疗的患者应检查是否存在乙型肝炎。若检查结果为阳性，则应口服抗病毒药剂以作预防（口服具有强效抗HBV活性的抗病毒药剂，如恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定或替诺福韦）。 癌症化疗中所使用的蛋白激酶受体抑制剂包括埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼和苏尼替尼。

药品种类：

蛋白激酶受体抑制剂

药品同级信息：

尼罗替尼 埃罗替尼 苏尼替尼

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