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利福平(Rifampin)

【西药】



简介

利福平(亦指立泛霉素)是大环抗生素,对分支杆菌具有抗菌活性,常配合其他药剂治疗肺结核。利福平会引起血清转氨酶和胆红素水平暂时性无症状升高,众所周知其还可引致重度甚至致死明显临床急性肝病。

背景

利福平属于利福霉素类药剂,是地中海圆头涡虫细菌天然产品的合成衍生物。利福平属于复杂的大环内酯类抗生素,对多类细菌有抗菌活性,但对结核分枝杆菌和几类非典型分枝杆菌属的抑制效果最佳,可能是由于其能够抑制分枝杆菌的依赖DNA的RNA聚合酶。利福平于1971年在美国批准上市用于肺结核。利福平治疗肺结核和非典型分支杆菌感染的主要药物,常配合异烟肼和/或吡嗪酰胺使用。利福平其他批准用途包括脑膜炎球菌病和H型流感引致的脑膜炎的化学预疗。 利福平还可治疗肝病引致的瘙痒,但这并非利福平的标志用途。利福平(商品名:Rimactane和Rifadin)市售多种仿制药,包括150和300 mg胶囊剂。利福平还包括儿童制剂和肠外注射粉剂。肺结核治疗建议剂量:成年人每日600 mg(~10 mg/kg),儿童每日10-20 mg/kg,但不超过每日600 mg。利福平与异烟肼以固定配比(利福平300 mg,异烟肼150 mg)形成复方制剂,商品名为Rifamate;利福平与异烟肼和吡嗪酰胺以固定配比(利福平120 mg,异烟肼50 mg,吡嗪酰胺300 mg)形成复方制剂,商品名为Rifater。利福平副作用包括皮疹、发烧、类似流感症状、肠胃不适及尿液汗液呈橙色,但不常见。利福平是许多肝酶的强效诱导剂(包括药物代谢酶CYP 1A2、2C9、2C19和3A4),因此同时使用其他药剂(例如,口服避孕药、抗凝血剂、部分抗逆转录病毒药剂、环孢霉素、苯二氮卓类药物和大环内酯抗生素)时应慎重选择并在使用时予以监控。利福布汀和利福喷汀是另两类利福霉素,可替代利福平;若出现药物交叉作用时选择利福布汀,若采用一周一次的剂量方案,则首选利福喷汀。

肝毒性

利福平引致肝损伤的情况比较罕见,但有据可查。10%至20%接受利福平长期治疗的患者血清转氨酶轻微暂时性升高,但一般无需调整剂量或停药。利福平对血清胆红素水平具有不寻常的矛盾作用。多数患者在利福平治疗初始几天血清胆红素水平(总和非直接胆红素)升高,此后通常降低,恢复至基线水平。虽然利福平治疗可能导致开始治疗前几周直接胆红素和总胆红素水平明显升高,但无肝损伤迹象。这一迹象常见于明显潜在肝病(如肝硬化)患者和慢性特发性黄疸患者或者说是体内负责将肝细胞结合胆红素运送至胆小管的肝小管蛋白(ABC C2或MRP2)发生突变的人群。

利福平也极少与伴有明显的临床症状和黄胆的肝损伤病例有关(包括重度,甚至致死)。由于利福平通常与异烟肼和/或吡嗪酰胺合用,而这两种药物为已知肝毒性药物,因此难以将相关急性肝损伤归于单个药剂,但部分证据表明混合药剂比单个药剂引致肝损伤的可能性更高。一般来说,利福平引致的肝损伤发病期为1至6周内(潜伏期特点有助于将利福平肝损伤与潜伏期较长的异烟肼肝损伤相区别),但已有潜伏期更长的病例报告。发病期血清酶升高通常为肝细胞损伤引致,但也可能为胆汁淤积型肝损伤和混合型肝损伤(与异烟肼相反)。利福平引起的肝损伤肝外症状包括发热、皮疹、关节痛、面部水肿和嗜酸性粒细胞增多,这些副作用并不常见,自身抗体形成也不常见。

损伤机制

利福平引致肝毒性的机制目前不明,但其大部分经肝脏代谢,可诱导CYP 3A4和ABC C2(MRP2)等多种肝酶。因此,肝损伤原因极可能是特异代谢产物,其可能直接产生毒性或诱导免疫反应。极少数患者接受利福平治疗后直接和总血红素水平升高也许是因为肝细胞血红葡糖酸苷主要运送介质MRP2(ABC C2)的基因缺陷(似 Dubin-Johnson syndrome)引致。已有肝病和肝硬化的患者在接受利福平治疗时特别易出现黄疸。

用药结果和药物管理

利福平引起的肝损伤严重程度可分为无症状血清转氨酶水平升高、黄疸(无明显肝损伤症状)、症状性自限性肝炎、急性严重肝功能衰竭和死亡。停止用药后,患者通常会迅速彻底康复。未发现利福平导致胆管消失综合征或慢性肝炎的病例。利福霉素(利福平、利福布汀和利福喷汀)间可能存在肝损伤交叉敏感性,但与其他一线或二线抗结核药剂不存在交叉敏感性。 [First line medications used in the therapy of tuberculosis in the United States include isoniazid, pyrazinamide, ethambutol and the rifamycins including rifampin, rifabutin and rifapentine.二线药物包括链霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、乙硫异烟胺、氟喹诺酮类药物(如莫西沙星、莫西沙星)、氨基糖苷类药物(如阿米卡星和对氨基水杨酸(PAS))。】


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抗结核药
利福布汀 利福喷汀 卷曲霉素 环丝氨酸 吡嗪酰胺