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甲基多巴(Methyldopa)

【西药】



简介

甲基多巴(α-甲基多巴)是一种中枢性交感神经抑制药,用于治疗高血压已超过50年。目前已有病例因使用甲基多巴引发急性和慢性肝损伤,情况严重者甚至死亡。

背景

甲基多巴是一种中枢性交感神经抑制药,可减少心脏和外周循环的交感冲动,从而引起心输出量减少并降低外周动脉阻力。甲基多巴于1960年被引入临床使用,之后迅速发展成为首选抗高血压药物,但在最近二十年中使用量急剧减少,逐渐为耐受性更好的高效抗高血压药物所替代。目前,根据既有的孕期和哺乳期的安全性记录,甲基多巴主要用于治疗孕期高血压,。甲基多巴(商品名:爱道美(Aldomet))多为片剂,有125、250和500 mg三种规格。甲基多巴也可与氢氯噻嗪组成复合制剂(Aldoril)。成人的推荐维持剂量为每日500 mg至2 g,分2至4次服用。常见副作用包括恶心、腹泻、头痛、头晕、镇静、口干和皮疹。极少情况下可能出现的严重不良反应包括溶血性贫血(Coombs试验阳性)、狼疮样综合征、心肌炎、胰腺炎和肝中毒。

肝毒性

在上世纪60年代引入临床使用不久之后,甲基多巴即被发现能诱发肝损伤。长期的甲基多巴治疗会导致5%至35%的患者出现短暂性的轻度血清转氨酶水平上升,但停止用药后能迅速恢复正常水平。相反,甲基多巴引致的临床症状明显或显著的肝损伤较不常见,尽管之前已有数百病例对此进行了报告。甲基多巴肝毒性主要表现为两种形式:开始治疗之后的数周至数月内出现急性肝炎,以及治疗开始后的数月至数年内出现慢性肝炎。甲基多巴引起的急性肝损伤通常在治疗开始后的2至12周内出现,并伴有肝细胞受损引致的血清ALT和AST水平显著升高(正常值上限5至100倍)以及碱性磷酸酶适度增加,但小部分患者呈现出混合型或胆汁淤积型血清酶上升。大多数患者出现黄疸症状。症状与急性病毒性肝炎相似,包括发热、头痛、疲劳、厌食和恶心。除发热以外的肝毒性体征较不常见。可引起严重肝损伤甚至致死。部分病例可导致显著胆汁淤积和长期黄疸,大多数患者能在4至12周内复原。可能存在的自身抗体包括Coombs和抗核抗体阳性(可因肝损伤之外的原因产生)。肝活检表现为急性肝炎,并伴有显著炎症细胞浸润以及不同坏死数量的脂肪变性。重新服用药物可引起肝损伤迅速复发,并导致严重肝炎、急性肝衰竭和死亡。甲基多巴引起的慢性肝损伤通常在6个月之后出现,但也有可能在数年治疗后首次显现。慢性肝炎的临床表现更具有起病隐袭性,通常表现为疲劳、虚弱和恶心,并伴有轻度黄疸(或无黄疸)。临床症状可能包括肝肿大和压痛以及蜘蛛痣。甲基多巴的临床表现与实验室检验结果通常类似于自身免疫性肝炎,伴有中重度的血清ALT和AST水平升高,免疫球蛋白水平上升(特别是IgG)以及高浓度的自身抗体,例如抗核抗体(ANA)和抗平滑肌抗体(SMA)。肝活检结果发现慢性活动性肝炎以及不同数量的脂肪变性和纤维化。浆细胞浸润症状显著。继续使用甲基多巴将出现肝硬化和晚期肝病。停用甲基多巴后,该症状将逐渐缓解并最终完全康复。目前,慢性肝损伤是最为常见的甲基多巴诱发肝损伤的形式。某些病例同时具有急性和慢性肝损伤,而这两种形式的肝损伤可能具有同种病因。甲基多巴治疗还可能引起肉芽肿性肝炎,通常伴有药物热和全身症状(以及其他部位的肉芽肿),有时伴有肉芽肿性心肌炎,在某些情况下可致命。在这些情况下,肝损伤通常较为轻微且无黄疸。

损伤机制

甲基多巴引起的急性和慢性肝损伤的特征表明其具有免疫因素,但比起自身免疫性过敏性特点不强。这些结果和新陈代谢研究表明甲基多巴可在易感人群中诱发自身免疫性肝损伤(可能由于有毒的代谢中间物在肝细胞表面起半抗原的作用)。

用药结果和药物管理

甲基多巴引起的急性和慢性肝损伤可发展至较为严重的程度,特别是当出现临床症状显著的肝损伤后没有及时停用药物。一般在6至8周内即可恢复,但患有慢性肝炎的患者可能产生非活动性肝硬化。尽管因甲基多巴的使用越发受到限制而使发病率不断下降,但甲基多巴仍在最易引起急性肝衰竭的药物中排名前十。因其费用低廉,甲基多巴在发展中国家仍被广泛用于治疗高血压,因此肝损伤病例仍持续增加。因甲基多巴诱发肝损伤的患者应避免再次使用甲基多巴,但尚无证据显示其与其他抗高血压药物引起的肝损伤之间存在交叉敏感性。目前强的松已被用于治疗甲基多巴引起的慢性和急性肝损伤,疗效目前尚不明确。用药管理方面应注意甲基多巴的早期停药,以及皮质类固醇应仅限于治疗重症或持久病例,并及时减量停药。


抗高血压药物
利血平 硝普盐 肼苯哒嗪 米诺地尔 阿利克仑