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他克林(Tacrine)

【西药】



简介

他克林是口服乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗早老性痴呆。他克林治疗过程中,很可能会导致血清转氨酶升高,临床发现用药会诱发明显的急性肝损伤。

背景

他克林是首个用于治疗早老性痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。他克林可有效抑制脑内乙酰胆碱降解,增加大脑皮层的胆碱水平,改善脑的代谢功能,适度缓解早老性痴呆症状。他克林于1993年由美国FDA批准上市,当前主要是临床应用于治疗轻中度早老性痴呆患者。他克林(商品名:盐酸他克林(Cognex))为胶囊剂,有10、20、30和40 mg四种规格。标准维持剂量:每次20-40 mg,每日四次。他克林具有副作用,包括腹泻、恶心、呕吐、腹部不适、眩晕、头痛、焦虑、视力模糊、口干、失眠、胆碱能刺激典型症状等。

肝毒性

需要特别注意的是,在他克林临床研究中,有近50%的病人出现血清转氨酶升高。一般在治疗开始后6至8周出现血清转氨酶升高,停药后,迅速恢复正常。其中25%患者的血清转氨酶升高值> 3 ×正常值上限(ULN),6%患者的升高值> 10×ULN,2%患者的升高值> 20×ULN。碱性磷酸酶与胆红素升高比较少见,丙氨酸转氨酶(ALT)异常通常是无症状的,停止治疗或药量减少时,将会迅速恢复正常。建议在治疗期间定期检测患者的血清转氨酶,ALT值> 3×ULN时,应减少药量,ALT值> 5×ULN时,应停止用药。在预科研究中,临床未发现明显肝损伤(有黄疸)的病例。然而,在开始用药2至8周之后,开始出现严重的肝细胞损伤(有黄疸),在停药后,一般会迅速恢复正常。同时,伴随着肝损伤,还会出现嗜曙红血球增多,但由于自身抗体作用,不常出现皮疹与发烧症状。激发试验通常会引起肝细胞损伤症状再次发生,潜伏期更短,但过程相似或更缓和些。在很多病例中,即便没有停药或减少药量,血清转氨酶的值也会恢复正常。然而,由他克林引起的致死性肝损伤病例已被上报至赞助商。因此,推荐在用药六个月期间,定期对血清转氨酶进行检查。但是,由于出现每日口服一至两次的其他乙酰胆碱酯酶抑制剂,不需要检测ALT值,一般不会导致肝酶上升,所以在临床上已经减少他克林的使用,在很多国家也不再使用他克林。

损伤机制

他克林通过肝脏进行首次代谢,被肝细胞色素P450系统广泛代谢。他克林的肝毒性很可能与有毒中间产物有关,但肝损伤的具体机制目前还未查明。

用药结果和药物管理

他克林的肝毒性一般是暂时性的,无症状表现,伴随有血清转氨酶水平升高,停药后迅速恢复正常。目前已经出现更严重的肝毒性病例(有症状与黄疸),但数量较少。他克林尚未被认为会导致肝衰竭、慢性乙型肝炎或胆管消失综合征,至少在公开发表的学术刊物上尚无此观点。使用他克林出现肝毒性后换用其他乙酰胆碱酯酶抑制剂的安全性还不能肯定,但没有理由否定可能存在敏感药物交叉反应。


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