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GALNT4通过阻断 ASK1二聚化来预防肝脏的缺血/再灌注损伤

2021-11-10

研究背景与目的: 缺血再灌注(I/R)损伤是肝移植不可避免的并发症,且会影响肝脏预后。糖基转移酶目前认为是疾病治疗的有希望的靶点,但在肝缺血再灌注损伤中的作用仍然未知。研究旨在证明糖基转移酶 N-乙酰半乳糖胺基转移酶-4 (GALNT4) 在肝缺血再灌注损伤中的确切功能和分子机制。

研究方法和结果: 通过基于 RNA-seq数据的相关分析,发现 GALNT4 表达与小鼠肝脏模型中缺血再灌注相关分子事件之间存在密切相关性。肝移植受试者和小鼠模型两个临床样本中,再灌注手术后GALNT4的mRNA和蛋白质表达显著上调。GALNT4 缺乏显著加剧了缺血再灌注诱导的炎症、细胞死亡和肝损伤,而 GALNT4的过表达可导致相反的表型。深入机制探索阐明,GALNT4 直接与凋亡信号调节激酶 1 (ASK1)相结合以抑制其N端二聚化及随后的磷酸化,导致下游c-Jun N端激酶 (JNK)/p38 和核因子kappa B(NF-κB) 信号传导的强烈失活。有趣的是,GALNT4 对 ASK1 激活的抑制能力与其糖基转移酶活性无关。

研究结论: GALNT4 为一个肝脏缺血再灌注损伤有前景的治疗靶点,通过灭活 ASK1-JNK/p38 信号通路来改善肝脏的手术预后。

文章来源:https://doi.org/10.1002/hep.32202