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临床前模型中治疗性 HNF4A mRNA 可显著减轻肝纤维化

2021-09-30

背景和目标 基于信使 RNA (mRNA) 的疗法正在迅速进入临床,并具有造福全球数百万人的巨大潜力。该方案通过补充mRNA 瞬时恢复损伤蛋白质,极具治疗前景,但目前为止,相关研究依旧很少。肝纤维化和肝硬化每年导致数百万人死亡,此项研究首次评估了,补充mRNA 在肝纤维化和肝硬化中的治疗效用。旨在证明HNF4A(肝细胞核因子4 α)编码 mRNA 在慢性肝纤维化和肝硬化小鼠中的治疗效果。

研究方法 研究在多个小鼠模型中,通过靶定肝细胞的脂质纳米颗粒运输HNF4A mRNA,分析了体外 HNF4A mRNA 转染对肝细胞功能的恢复效果。为了确定潜在机制,研究进行了基于微阵列的基因表达谱分析、单细胞 RNA 测序和染色质免疫沉淀分析。使用原代肝细胞和人类肝芽进行额外的功能验证。

研究结果 研究结果显示,体外环境下HNF4A 编码 mRNA 的表达,可促使纤维化原代鼠和人肝细胞代谢活性的恢复。肝毒素和胆汁淤积诱导肝纤维化的4种独立小鼠模型中,脂质纳米颗粒封装的HNF4A mRNA重复给药能够显著降低肝纤维化和肝损伤。机制方面,研究发现对氧磷脂酶 1 是 HNF4A 的直接靶标,通过调节肝巨噬细胞和肝星状细胞有助于 HNF4A 介导的肝纤维化显著缓解。

研究结论 研究首次提供临床前数据,证明了编码HNF4A转录因子的mRNA疗法在治疗肝纤维化和肝硬化方面的适用性。

文章来源:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.08.011