研究背景和目的 持续的JNK信号通路激活在药物性肝损伤 (DILI) 中起重要作用。应激反应性 microRNA-31 (miR-31) 参与不同的细胞损伤调节，JNK 激活可诱导 miR-31的表达。然而，此前有关miR-31 在 DILI 中的调节作用，尚无相关研究。研究旨在分析miR-31是否可以改善 DILI 预后并确定其潜在的分子机制。 研究方法：使用miR-31基因敲除 (31-KO) 小鼠和野生型 (WT) C57BL/6J 小鼠构建对乙酰氨基酚药物诱导的DILI 模型。原代小鼠肝细胞以及 AML-12 细胞系用于体外实验。通过Ago2相关的RNA 免疫沉淀结合高通量测序 (RIP-seq) 鉴定miR-31的特定靶标。

研究结果 对乙酰氨基酚药物诱导肝损伤的小鼠，与 WT 小鼠相比，31-KO小鼠的死亡率、肝转氨酶水平和肝坏死率更高。通过构建骨髓嵌合小鼠分析了miR-31对肝细胞的保护作用。机制上，研究发现31-KO小鼠的肝脏JNK磷酸化显著增加，导致线粒体p-Src 失活，活性氧产生更多，直接放大肝脏细胞的坏死后果，而给予JNK 特异性抑制剂 SP600125，可消除上述差异。此外，RIP-seq 的生物信息学分析发现 JNK 信号的上游分子 GTPase Cdc42 是 miR-31 的特异性靶标，可以形成 miR-31/Cdc42/p-MLK3 负反馈通路，限制 JNK 的过度激活。临床上，不同病因的 DILI 患者，其肝组织中 miR-31 和 p-JNK水平均明显升高。

研究结论 对乙酰氨基酚药物诱导的肝损伤，miR-31可通过下调 Cdc42水平，限制肝细胞中ROS/JNK/线粒体坏死性死亡通路的过度激活，改善肝损伤，此机制为JNK过度激活所致的肝损伤提供新的治疗靶点。

文章来源：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.018