2 型糖尿病 (T2D) 是一种以高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗 (IR) 为特征的代谢紊乱。在 T2D 的早期阶段，胰腺 β 细胞的胰岛素合成和分泌增强，这会导致胰岛素原错误折叠，从而加剧 β 细胞中的内质网 (ER) 蛋白稳态。此外，增加的循环胰岛素可能导致脂肪肝。

因此，旨在减轻 β 细胞中 ER 应激同时维持最佳胰岛素分泌的医学干预是 T2D 的一种有吸引力的治疗策略。以前，研究者证明了生殖系 Chop 基因缺失在高脂肪饮食 (HFD) 喂养的小鼠和瘦素受体缺陷的 db/db 小鼠中保留了 β 细胞。在目前的研究中，研究人员进一步研究了在小鼠 β 细胞中特异性靶向 Chop/Ddit3 是否具有治疗益处。

首先，发现 β 细胞中的 Chop 缺失减轻了β 细胞内质网应激并延迟了HFD 喂养小鼠的葡萄糖刺激胰岛素分泌 (GSIS)。其次，β 细胞特异性 Chop 缺失可在不影响基础葡萄糖稳态的情况下防止HFD 喂养年长小鼠的肝脂肪变性和肝肿大。第三，研究提供了机械证据，表明 Chop 耗竭会降低 ER Ca2+ 缓冲能力并调节葡萄糖诱导的胰岛 Ca2+ 振荡，导致 ER 伴侣谱的转录变化（“ER 重塑”）。

最后，研究者证明了 GLP1 偶联的 Chop 反义寡核苷酸策略重述了肝脏甘油三酯和胰腺胰岛素含量的减少。从上面的研究结果表明，β 细胞中的 Chop 消耗提供了一种治疗策略，可以减轻 T2D 中胰岛素分泌失调和随之而来的脂肪肝疾病。

文章来源：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aba9796