肝细胞癌 (HCC) 是最常见的肝癌形式，是一种侵袭性恶性肿瘤，几乎没有有效的治疗选择。乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶小分子抑制剂，用于治疗晚期 HCC 患者，但这种药物的临床获益有限。

研究团队对激酶进行CRISPR-Cas9遗传筛选，发现表皮生长因子受体（EGFR）的抑制在肝癌中与乐伐替尼是合成致死的。EGFR抑制剂吉非替尼和乐伐替尼的组合，在表达EGFR的肝癌细胞及小鼠模型中，能有效抑制肿瘤增殖。

从机制上讲，乐伐替尼治疗对成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的抑制导致EGFR-PAK2-ERK5信号轴的反馈激活，而EGFR抑制剂能够阻断该信号轴，从而恢复乐伐替尼治疗效果。

研究团队对12名对乐伐替尼治疗无反应的晚期肝细胞癌患者使用乐伐替尼加EGFR抑制剂吉非替尼联合治疗（临床试验编号 NCT04642547），这些患者产生了有意义的临床反应。有50%的晚期肝细胞癌患者高表达EGFR,这意味着这种联合疗法对这些患者具有有价值的应用前景。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03741-7