人TM6SF2变体rs58542926与非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和肝细胞癌（HCC）相关。但是，有报道表明小鼠敲除生殖细胞系的Tm6sf2后，VLDL分泌没有发生变化或减少、肝脂肪变性没有变化或增加、纤维化也一样。为此，研究人员通过对敲除Tm6Sf2基因的小鼠（Tm6 LKO）探究VLDL分泌及其对NAFLD发生和进展的影响。

两个Tm6 LKO小鼠队列显示了自发的肝脂肪变性。靶向脂质组学分析显示甘油三酯（TG）种类增加，其在缺乏特异性微粒体甘油三酯转移蛋白的小鼠中有广泛的分布和丰富的表型。它们的VLDL TG分泌减少，伴随小的、脂质不足的颗粒和没有增加或变化的APOB。通过对野生型（WT）或突变型E167K-Tm6进行肝脏特异性腺相关病毒（AAV8-TBG）治疗可减少肝脂肪变性并改善VLDL分泌。高脂饮食3周的Tm6 LKO小鼠表现出脂肪变性和纤维化增加，持续对小鼠进行纤维化、高脂肪/果糖喂食20周，这些情况进一步加剧。在两种肝癌模型中，无论是注射链脲佐菌素（NASH / STAM）联合高脂喂养的新生小鼠，还是注射二乙基亚硝胺（DEN）联合纤维化饮食喂养的Tm6 LKO小鼠，它们都出现脂肪变性增加、肿瘤负担增加、肿瘤面积增加。此外，对使用DEN联合纤维化饮食喂养的Tm6 LKO小鼠施用WT Tm6或E167K突变Tm6 AAV8，可显著减轻肿瘤，其肿瘤负荷与Tm6蛋白水平成反比。

从上可知，肝特异性Tm6sf2缺失会损害VLDL分泌，推动肝脂肪变性、纤维化和肝癌的加速发展，而AAV8介导的治疗可以缓解这种情况。

文章来源：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31771