暂无相关图片

p38αMAPK在非酒精性脂肪肝病理进程中的功能机制

2020-06-19

译者 沧海一叶舟

研究背景

中性粒细胞浸润是非酒精性脂肪肝(NASH)的病理特征,但从脂肪变性到NASH的病理过程,目前尚不清楚。人NASH具有肝中性粒细胞浸润和主要中性粒细胞募集趋化因子(例如CXCL1和IL-8)上调的特征。但饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠,只会发展为脂肪肝,而中性粒细胞没有明显浸润或趋化因子升高。

p38是MAPK家族成员中重要的应激激活蛋白,属于丝氨酸/苏氨酸激酶。p38的磷酸化激活主要通过MAP3K/MKK/MAPK的三级激酶链连锁反应。p38包括α,β,γ和δ四种亚型,其中,p38α是肝脏、脂肪等组织表达的主要亚型。

此项研究的目的为,确定小鼠对NASH产生抗性的原因,以及中性粒细胞源性氧化应激激活的p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)在NASH发病中的作用。

研究方法与结果

由于发生炎症反应的人肝细胞对CXCL1和IL-8的诱导作用较大,因此相对于发生炎症反应的小鼠肝细胞,人类肝细胞能更有效地吸引中性粒细胞。肝中Cxcl1和/或IL8的过表达通过诱导肝脏炎症反应、损伤和p38活化,促进了高脂喂养小鼠的脂肪变性直至NASH进展。在高脂饮食 + Cxcl1诱导的NASH模型中,药物抑制p38α/β或肝细胞特异性清除p38α基因(肝脏中的主要形式)可减轻肝损伤和纤维化,此过程与肝p38α活化程度较高有关。相反,高脂饮食诱导的脂肪肝中肝细胞特异性清除p38α基因,其中p38α活化相对较弱,则加剧了脂肪变性和肝损伤。从机制上讲,脂肪肝中p38α的弱激活通过PPARα磷酸化上调了与脂肪酸β-氧化有关的基因,从而减少了脂肪变性。相反,NASH中强烈的p38α激活促进了CASP3裂解,CHOP表达和BCL2的磷酸化,从而加剧肝细胞死亡。

研究结论

肝p38α的基因敲除加重了肝脏的单纯性脂肪变性,但改善了氧化应激所诱导的非酒精性脂肪肝,表明p38α在疾病不同阶段中发挥着不同作用,可能为研究p38α作为NASH的治疗靶标奠定了基础。

文章来源:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31390