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水飞蓟素治疗肝脏疾病的潜力

2018-12-14

译者 沧海一叶舟

水飞蓟素为长期应用的保肝药物。既往慢性毒性研究证实,其毒性很低,为肝病治疗中相对安全的药物。近年来,一些最新研究扩展了学者对水飞蓟素药理学及其分子机制的理解。此外,随着肝病学科知识的不断发展,特别是最常见的肝脏疾病(如,非酒精性脂肪肝)领域的飞速发展。这些新观点可能会影响水飞蓟素的临床应用及研究。

本研究主要描述水飞蓟素在肝病中疗效的科学证据。主要关注非酒精性脂肪肝中水飞蓟素的药理作用及其在酒精性肝病和急性肝中毒的疗效。研究讨论了水飞蓟素药理学数据与目标组织中所需剂量或浓度的相关性。水飞蓟素的许多药理作用可归因于其抗氧化和膜稳定性的下游或上游作用。然而,尽管目前新的实验和临床数据结果较好,但仍需要进一步的临床研究,包括远期疗效的观察和存活率等的临床研究,为水飞蓟素治疗肝病提供更好的用药依据。

动物试验的慢性毒性研究证实水飞蓟素的毒性非常低,水飞蓟素的安全范围很广。 水飞蓟素是一种非亲脂性,水溶性差(0.05 mg / mL)的黄酮木脂素混合物; 血清蛋白作为载体蛋白,与之结合而在体内运输。

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表 1 人体内水飞蓟素药代动力学参数

表1总结了水飞蓟素在人类健康志愿者中的药代动力学参数。药代动力学研究表明,(i)肝脏疾病的病理类型对水飞蓟素的动力学有重要影响,无肝硬化的HCV患者,其0-24h平均AUC高2倍,肝硬化患者高4倍,NAFLD患者高3倍,(ii)剂量高于700 mg tid可能达到比预测水平的更高的血液水平和(iii)水飞蓟素的半衰期短,每天需要至少3次摄入才能保证持续有效的血液水平。到目前为止,尚未发现水飞蓟素和其他药物之间的临床相关相互作用。

水飞蓟素的大量药理作用中,大多数可归因于其抗氧化和膜稳定性质。脂质过氧化是导致细胞膜变性和肝病发展的主要机制之一。水飞蓟素的保肝作用主要取决于以下五个特性: 通过清除自由基和增加谷胱甘肽(GSH)的细胞含量,增加抗脂质过氧化活性; 存在异生物质损害情况下,可调节膜通透性和增加膜稳定性; 通过类固醇效应(由于水飞蓟素与类固醇激素的结构的相似性)可调节细胞核的表达促进组织再生; 可抑制静息的肝星状细胞向活化的肌成纤维细胞的转化,此类成纤维细胞可引起肝硬化的胶原纤维沉积; 抗炎作用可减少肝脏炎症和炎性细胞因子,减少组织损伤。

水飞蓟素的众多药理作用中,大多数可以归结为这五种性质的下游或上游效应,特别是抗氧化作用。

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图 1 体内和体外试验中水飞蓟素的剂量/浓度对肝脏的主要影响

该图主要显示了水飞蓟素的剂量或浓度依赖性影响。 体内数据,虚线表示剂量高于小鼠和人的治疗范围的阈值。评价水飞蓟素体内治疗浓度范围下观察到的体外效应的阈值是根据Wen Z.等人文献中水飞蓟素单次口服600mg剂量后可能的Cmax计算。代表体外数据的阈值大约对应人单次服用600mg剂量水飞蓟素后血浆峰值水平的近34倍。

图1为水飞蓟素不同的剂量或浓度的相关药理作用。表明治疗剂量范围内的效果主要与相应的抗氧化和膜(OATP)相关特性有关。

应用CCl4或其他肝毒性剂(如对乙酰氨基酚)的酒精性肝病动物模型,应用水飞蓟素后,结果显示肝脏急性期酶和促纤维化标志物显著改变(表2)。大鼠的进一步实验中,使用CCl4作为毒性剂,发现50 mg / kg的水飞蓟素比200 mg / kg可更有效地减少氧化应激、肝细胞溶解、Kupffer细胞活化和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和转化生长因子β1(TGF-β1)的表达。这些结果证实了水飞蓟素在急性中毒中的保肝作用。如图1所示,水飞蓟素在较低浓度时可抑制这些相关步骤。

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表 2 水飞蓟素对大鼠血清标志物和组织生化指标的剂量依赖性影响

尽管体外实验数据很好,但近期没有关于酒精性肝病(不包括肝硬化)的临床研究。较早的临床研究表明,与酒精性肝病相关的临床指标有所改善(表3)。1981年,Di Mario及其同事进行了为期两个月的随机、安慰剂对照临床试验。 43名酒精性肝病患者,每天用420 mg水飞蓟素治疗,结果显示血液中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、胆红素和凝血酶原显著降低。此外,水飞蓟素治疗下,临床症状如虚弱、厌食和恶心可明显改善。值得注意的是,酒精性肝硬化临床试验中,总死亡率和肝脏相关死亡率并没有显著降低。

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表3 水飞蓟素治疗酒精性肝病患者的临床试验结果

aWeighted意义:治疗结束后对照组患者和水飞蓟素治疗组患者的天冬氨酸氨基转移酶(AST)血清水平差异 异质性检验: Chi2 = 14.31, df = 3 (P = 0.003), I2 = 79.0 % 整体效应检验: Z = 7.86 (P < 0.00001)

非酒精性脂肪性肝病

动物和人体NAFLD / NASH(非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎)研究表明,与健康对照相比,水飞蓟素的血浆浓度更高。此外,除了保肝作用外,研究表明它还对肠有益。在动物实验或患者临床试验中,没有关于水飞蓟素在NAFLD / NASH试验疗效的特异性文献数据。一些比较试验结果显示,水飞蓟素对改善NAFLD / NASH患者的AST和ALT水平有益处(表4)。然而,这些研究中的大多数具有方法学限制。

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表 4 NAFLD / NASH中水飞蓟素与安慰剂或其他药物的临床试验研究结果

a终点:死亡、重大临床事件、组织活检或超声检查 b空腹及2Hpp(餐后2小时)血糖、甘油三酯、总胆固醇、HDL、LDL无变化 c所有类型胆固醇减少。 吡格列酮和二甲双胍时血糖降低

肝纤维化和肝硬化 水飞蓟素作为抗氧化剂可抑制肝星状细胞(HSC)活化,保护肝细胞并缓解肝纤维化。表5总结了动物模型中水飞蓟素的抗肝纤维化作用。临床试验中,在老年人酒精性肝硬化有关死亡率和肝脏相关死亡率的研究表明(表6),患者总死亡率显著降低(16.1%vs20.6%),优势比为0.69 [95%CI,0.45,1.07],肝脏相关死亡率显著降低(10.6%vs17.6%),优势比为0.52 [95%CI,0.32,0.84],水飞蓟素组患者上消化道出血的总发生率显著降低(水飞蓟素为4.6,安慰剂组为9.6,对比分别为6.3%和13.5%,P = 0.042)。

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表5 水飞蓟素(Silybum marianum)抗纤维化作用的试验模型

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表6 安慰剂对照肝硬化试验中死亡率的相对风险(RR)

总死亡率:异质性检验: Chi2 = 2.12, df = 4 (P = 0.71), I2 = 0 %; 总体效应检验: Z = 1.65 (P = 0.10). 肝相关死亡率: 异质性检验: Chi2 = 0.90, df = 4 (P = 0.92), I2 = 0 %;总体效应检验: Z = 2.64 (P = 0.008)