专家点评：陈成伟教授 联勤保障部上海第八五医院

  这是一篇很有价值的临床试验报告，不仅在于试验的严谨性，有规范的伦理通过和临床试验备案(Clinical Trials.gov: NCT02006498)，有连续肝组织活检患者的随机、对照、双盲的临床试验;报告的可信度还在于入组的99例患者在48周治疗结束时，有89例做了2次肝活检，进行了组织学对照。

  本研究结果表明，水飞蓟素临床治疗脂肪性肝病或脂肪性肝炎并没有改善脂肪肝程度(活动性评分，NAS)，但水飞蓟素可明显改善这些患者的肝纤维化程度，单因素和多因素分析均表明，水飞蓟素是改善肝纤维化的独立因素。水飞蓟素安全性和耐受性良好。

  但本研究的例数尚嫌少，希望有更好的基础研究和大规模临床研究进一步证实其抗纤维化的机制和确切效果。

研究背景和目的

  水飞蓟素主要由6种黄酮木脂素及其他次要多酚化合物组成，具有抗氧化、抗炎和抗纤维化作用，但以往缺乏严谨的临床试验证据。马来西亚学者Wah Kheong C等对水飞蓟素治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进行了研究，结果发布在2017年Clin Gastroenterol Hepatol杂志上，旨在评估水飞蓟素在NASH中的疗效。

研究方法

  一项随机、双盲、安慰剂对照的连续成人试验，纳入2012年11月一2014年8月马来西亚吉隆坡医院消化内科有连续活检的99例成人NASH患者和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动性评分(NAS)≥4分的患者。患者被随机分为水飞蓟素组(700mg/d;n=49例)和安慰剂组(n=50例)，分3次给药，持续48周，并进行重复肝活检，同时2组患者均接受生活改善指导。主要临床疗效指标为NAS改善≥30%和48周肝活检与基线肝活检进行比较;次要终点包括脂肪变性、小叶内炎症、肝细胞气球样变改善、NAS和纤维化评分、人体质量、血糖、血脂和肝脏大小变化以及肝脏硬度测量。

研究流程

  对148例受试者进行筛查，其中99例满足随机入组资格(排除的49例患者中46例NAS<4分，3例肝硬化)，水飞蓟素组49例，安慰剂组50例，水飞蓟素组血清甘油三酯、总胆固醇和受控衰减参数显著高于安慰剂组;其他参数两组间无显著差异(表1)。共有9例患者(水飞蓟素组4例、安慰剂组5例)未完成48周的治疗，1例患者(水飞蓟素组)治疗结束时没做肝活检，6例患者(水飞蓟素组和安慰剂组各3例)基线活检无肝细胞气球样变，即治疗结束时有89例患者做了2次肝活检。最终水飞蓟素组纳入的49例患者中41例患者完成了治疗方案，安慰剂组纳入的50例患者中42例患者完成了治疗方案。

研究结果

  1、两组间NAS改善≥30%的患者比例差异无统计学意义(水飞蓟素组32.7% ,安慰剂组26.0% , P=0 .467 )。但水飞蓟素组患者纤维化程度明显改善，肝纤维化评分减少≥1分(22.4% vs 6.0%;P=0 .023，表2)。2、肝硬度检测改善(减少≥30%)患者比例也显著增加(24.2%vs2.3%;P=0.002)。3、与基线相比，水飞蓟素组平均天冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板比值指数(减少0.14, P=0.011)、纤维化评分为4分(减少0.20, P=0.041)和NAFLD纤维化评分(减少0.30, P<0.001)也显著降低。安慰剂组没有观察到这些变化(减少0.07 , P =0.154;增加0.18 , P=0.389;减少0.05 , P =0.845 )(表3)。4、单因素和多因素分析显示水飞蓟素是肝纤维化改善的独立因素(表4)。5、两组患者不良反应无显著差异(表5)。

表1、患者基线特征

ALT:丙氨酸氨基转移酶 AST:天冬氨酸氨基转移酶 GGT:谷氨酰转肽酶 HbA1c:糖化血红蛋白 HDL:高密度脂蛋白 LDL:低密度脂蛋白 HOMA-IR:稳态模型评估的胰岛素抵抗指数

a:安慰剂组中的8例患者和水飞蓟素组中的3例患者正在接受胰岛素治疗，排除HOMA-IR分析

b:安慰剂组中的3例患者和水飞蓟素组中的2例患者在基线时具有无效或不可靠的FibroScan测量

表2、两组间NAS改善≥30%比例无差异但纤维化改善有差异

a:主要临床疗效定义为NAS改善≥30%

b:肝纤维化改善定义为肝纤维化评分减少≥1分

表3、水飞蓟素组较安慰剂组改善的其他指标

HbA1 c:糖化血红蛋白 HOMA-IR:稳态模型评估的胰岛素抵抗指数 ALT:丙氨酸氨基转移酶 AST:天冬氨酸氨基转移氨酶 GGT: 谷氨酰转肽酶 FIB-4:纤维化评分为4分 APRI:天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数

a:正在接受胰岛素治疗的患者排除HOMA-IR分析(安慰剂组8例，水飞蓟素组3例)。此外，研究期间即接受胰岛素治疗的患者不进行HOMA-IR分析(安慰剂组1例)

b:基线和12个月具有有效且可靠FibroScan测量值的患者:安慰剂组44例，水飞蓟素组42例

表4、单因素和多因素分析显示水飞蓟素是肝纤维化改善的独立因素

CI:置信区间 OR:比值比 HbA1c:糖化血红蛋白 TG:甘油三酯 HDL:高密度脂蛋白 LDL:低密度脂蛋白

表5、两组患者不良反应无显著差异且水飞蓟素组的不良反应与水飞蓟素无关

注:出现严重不良事件和不良事件的患者完成了研究，除非另有说明

a:停止研究

b:完成研究，但患者因接受了双重抗血小板治疗而没有进行治疗结束时的肝活检

研究结论

  本项纳入99例NASH患者的随机对照研究提示，与安慰剂相比，尽管水飞蓟素( 700 mg，分3次给药，持续48周)治疗NASH患者的NAS评分减少≥30%的患者比例没有显著更高，但与安慰剂相比，连续2次肝穿刺病理组织学对比和肝硬度检测结果均表明，水飞蓟素可能会降低肝纤维化。但本组例数相对较少，仍需更大规模的试验进行验证。水飞蓟素安全性和耐受性良好。