译者 沧海一叶舟

目前，药物性肝损伤（DILI）仍然是药物治疗和发展过程中的重要问题。应用体外方法改进对于DILI的机制理解以及对其不利影响的预测很有必要。研究者目前已建立并表征了一组肝细胞模型，包括基于机制分析的荧光蛋白毒性途径的报告基因，通过使用自动活细胞成像技术，定量评估单细胞水平的细胞应激通路激活的动态反应。

研究已系统地评估了四种关键的适应性应激通路的报告基因，包括：SRXN1-GFP（氧化应激），CHOP-GFP（ER应激/ UPR应答），p21（p53介导的DNA损伤相关反应）和ICAM1（NF-κB介导的炎症信号传导），在预测DILI不利影响方面的应用。研究对于118种FDA标记的DILI药物，通过活细胞共聚焦成像技术，评估了其5种不同浓度暴露后的报告基因的活化情况。定量数据分析显示，大多数药物以浓度和时间依赖性的方式激活单个或多个报告基因。时序动态的分层聚类和精确的单细胞分析可发现DILI不利影响中的关键事件。浓度响应建模可用来计算药物的基准浓度（BMC）。通过提取实时的时间动态参数和BMC，可提高对亚致死适应性应激通路激活的预测评估能力。

虽然细胞适应性应激反应可被非DILI药物或严重DILI药物以相似的方式激活，但这些药物的动态行为和通路激活时的BMC完全不同。对于适应性应激通路激活的高度详细时间和浓度依赖的动态评估，增加了研究者对药物性肝损伤不利影响的整体理解和预测。

文章来源：Steven Wink et al. Dynamic imaging of adaptive stress response pathway activation for prediction of drug induced liver injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5962642/