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口服药物的理化性质对剂量和肝毒性的影响

2018-05-24

译者 Aimee

近日,研究人员运用1841种在售口服药物的数据(包括每天最大剂量)分析其理化性质对剂量和肝毒性(药物诱导的肝损伤DILI)的影响。

研究发现,20%给药剂量范围内的药物相比60%给药剂量范围的药物具有显著降低的平均亲脂性和分子量,分子表面积增加,酸性度增加,碱性度减少。20~40%剂量范围内的药物具有中等特性,与全部药物平均值相似。高度亲脂性药物给药剂量范围一般不超过20%。

结果表明,口服药物物理化学性质根据这些剂量范围的不同而不同,这与药物接触面积和安全性一致。这1000多种批准药物的DILI影响得到了验证。被标注为 “无DILI”的药物(n = 163)具有显著较低的给药剂量范围和亲脂性,与“高度DILI”的药物(n = 163)相比,Fsp3(sp3杂化的碳原子部分)更高。“无DILI”与“高度DILI”相比,酸性度减少,碱性度增加。标注为“低度DILI”或“可能DILI”的药物在剂量、亲脂性、Fsp3和酸碱度方面均居中。20%剂量范围比80%剂量范围在亲脂性和Fsp3方面有上升,决策树模型预测显示“无DILI”与“高度DILI”这一结果的精确度为82%。该模型正确找出了22种药物中的19种(86%)致肝毒性药物。有很多缺乏DILI标注的口服药物被预测为“高度DILI”,该模型应该在实验室和临床上结合使用。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29722540