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来氟米特(Leflunomide)

【西药】



简介

来氟米特是一种免疫调节药物,可用于治疗风湿性关节炎和牛皮癣关节炎。服用来氟米特可能引起血清酶经常性升高,在个别情况下,还可能造成临床症状明显的急性肝损伤(甚至导致患者死亡)。

背景

来氟米特是一种异恶唑衍生物,可迅速在肠道壁和肝脏中转化成活性代谢物特立氟胺(A77-1726)。来氟米特的作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶,从而限制快速分裂细胞DNA复制的嘧啶合成速度。活化T淋巴细胞对于来氟米特抑制的嘧啶合成极为敏感。来氟米特对于缓解牛皮癣关节炎和风湿性关节炎疼痛,改善机能状态和降低损伤率卓有疗效,被认为是“缓解病情的抗风湿药(DMARD)。”来氟米特于1998年在美国批准上市,至今仍被广泛应用。来氟米特(商品名:阿拉瓦(Arava))为片剂,有10、 20 和100 mg三种规格,有多种仿制药。建议剂量最初三天每日100 mg,之后可减至每日20mg。如果耐受性较差,可减至每日10mg。常见副作用包括发热、皮疹、脱发、肠胃不适、恶心和腹泻。

肝毒性

15%的患者出现血清酶含量暂时性升高,升高幅度达正常上限值(ULN)的1至3倍。仅有1%至4%的患者血清酶含量升高幅度超过正常上限值(ULN)的3倍以上。通常无症状或有轻微不适,极少情况下来氟米特会导致临床症状明显的肝损伤,通常出现在服用后的1至6个月内(常伴有腹泻)。血清酶含量升高表现为胆汁淤积性和肝细胞性。通常还会伴有皮疹和发热现象,但不严重。出现自身免疫反应相关的表现通常与风湿病潜在病因有关,而非来氟米特或肝损伤。停药后一周内,损伤可开始恢复。但是,某些病例会出现急性肝功能衰竭。

损伤机制

来氟米特导致肝损伤的原因可能是有毒中间物。来氟米特主要由肝代谢,是CYP 2C9的强效抑制剂。来氟米特的肝毒性与细胞色素等位基因变体 CYP 2C9*2和*3有关,二者均与基质的受损代谢有关。

用药结果和药物管理

来氟米特可引起轻度丙氨酸转氨酶升高,但通常为无症状、自限性的,几乎不需要调整剂量或停药。在血清丙氨酸转氨酶水平升高到正常值上限3倍以上的病例中,建议重复测试。如果升高幅度仍保持在3倍以上,建议停药。来氟米特引致的急性肝损伤通常为自限性的,停药后即可恢复,但也出现重度肝损伤和死亡病例的报道。由于来氟米特可经肝肠循环,造成半衰期延长,因此建议使用如消胆胺等胆汁酸(每次4g,每隔6小时服用,连服2周)加速药物清除。因来氟米特患有临床症状明显的肝病的患者不得再次服用来氟米特。来氟米特导致的肝损伤与其他缓解病情的抗风湿药(如硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、霉酚酸酯、环孢素或他克莫司)导致的肝损伤并无交叉反应性。


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