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DILI:临床研究和实践中面临的挑战
2016-04-06

上海交通大学医学院附属仁济医院
茅益民

美国FDA第十六届药物性肝损伤(DILI)专题研讨会于2016年3月23-24日在樱花盛开的美国华盛顿马里兰大学顺利召开,今年的主题为“如何在临床试验中检测、评估药物导致的肝损伤和肝功能不全,并付诸实践”。包括中国专家在内的全球数百名学术机构专家、FDA审评官员和来自制药企业的新药研发人员,聚焦近年DILI领域的研究热点和难点问题,展开了充分、热烈的讨论。

肝细胞适应和再激发

药物再激发后肝损伤迅速再现,去激发后肝损伤逐渐恢复,是临床上诊断DILI的重要依据之一。本次会议的第一个议题,即从正反两方面讨论并阐述再激发后可能引发的巨大临床风险,甚至是致命的不良临床结局。在回顾近期临床试验中发生的再激发阳性的患者中,很多是由于免疫介导的超敏反应所致。尽管对某些患者可能是救命的治疗方案,再激发阳性也有助于确立DILI诊断,但鉴于再激发可能导致的潜在巨大风险,FDA建议无论是在临床试验还是在临床实践中,原则上应尽可能避免。对于确需再激发的患者,应仔细评估系统性的获益和风险,包括:治疗中是否观察到患者疗效上的获益、是否有其他变更治疗方案、去激发后肝损伤是否恢复、与药物安全相关的HLA生物标记和过敏反应史、是否对患者治疗中可能出现的获益和风险进行知情同意等。

肝脏在受到外界病因(包括药物)作用后的适应性反应,是近年关注的热点,尤其是在DILI领域。损伤因素和适应性反应间的平衡或失衡,是导致肝细胞死亡或存活的关键。既往研究更多是集中在探讨肝损伤的机制,但对于适应性反应的机制,则研究较少。本次会议中,前美国肝病学会主席Neil Kaplowitz教授专门作了“肝细胞对化学损伤的适应性机制”的专题报告。他团队中的Lily Dara教授也介绍了肝细胞适应性反应机制中的一些最新研究数据,指出肝细胞受死亡受体激发后既可导致细胞死亡、凋亡,也可使细胞适应而最终存活;APAP导致的急性DILI,是RIPK1参与的导致MPT的调节性坏死形式,而非坏死凋亡形式,原因是大鼠肝细胞中并不表达RIPK3。这些机制的研究,对更全面、深入了解DILI的发生、进展和预后,具有重要的意义。

慢性肝病中DILI的识别和处理

由于至今尚缺乏DILI诊断的特异性生物标记,因此,无论在临床试验和临床实践中,在有慢性肝病背景患者中,仔细甄别可能的DILI,建立诊断,都是极具挑战性的问题。由于在美国CHC是重要的肝脏疾病,针对CHC的新药研发非常活跃,大量的临床试验已经或正在开展,而且,DAA治疗中报道的潜在肝脏毒性风险,使得CHC抗病毒治疗的新药临床试验中DILI的识别、评价显得尤为重要。NASH作为目前全球范围内最主要的肝脏疾病,除了针对NASH和NASH相关肝硬化的新药临床试验外,事实上,在肥胖、糖尿病、高脂血症等的药物临床试验中,也不乏潜在的NASH人群,在NASH人群中如何识别、评价潜在的DILI也成为了一个突出的问题。因此,针对CHC、NASH这2个特殊人群中DILI的筛查策略,以及慢性肝病临床试验中基线和治疗中的评估方法,如MELD/CTP的价值等,本届年会设立了专门的议题进行了热烈的讨论。在针对此类人群中生化指标异常的认定、与基线相比生化指标异常的幅度、肝脏并发症的出现等问题,到底是归因于原有疾病进展还是药物导致,尽管尚未达成统一的共识,但这样的讨论也为在慢性肝病中DILI的识别和处理,提出了框架性的指导方向,这些均有待进一步研究的更多数据支撑,以最终提出科学、规范的标准。

单克隆抗体导致的免疫介导的DILI

大量治疗自身免疫性疾病的单克隆抗体和相应生物制剂,以及针对肿瘤的免疫治疗等,在有效治疗原发疾病的同时,其导致的不良反应,尤其是DILI,也屡见报道。针对这一问题,在本届年会上同样进行了专门的讨论和回顾。如TNF拮抗剂,可导致所有类型DILI,通常以伴随自身免疫现象的肝细胞损伤型为主,潜伏期长短不一,短者使用1剂后出现肝损伤,长者156周后才出现,中位数潜伏期在16-18周。此类药中,Infliximab发生肝损伤的风险最高。应用此类药一旦发生肝损伤,应及时停用,并且不建议进行再激发。当换用其它TNF拮抗剂时,应密切观察。对特异质型肝损伤而言,多数是免疫介导的损伤,如果机体对损伤出现适应,通常伴随免疫耐受的机制。除患者的遗传易感性是肝损伤风险增高的重要因素外,其它因素,如患者的免疫状态,可能也是重要的因素。尽管,免疫和DILI的关联是近年关注的热点,但迄今尚有很多问题未被阐明,需要更多的针对性研究来帮助我们更好的认知。

新的研究热点展现

本届年会的最后部分,对一些近年来新的研究热点进行了讨论。如,eDISH的长期应用价值以及是否也可作为DILI的一种生物标记;围绕DILI新型生物标记HMGB1的最新研究结果及讨论;婴幼儿肝病患者胃肠外营养和DILI问题;药物诱导的脂毒性模型;用于毒性和疗效检测的3D、4细胞型、微流体人肝脏模型的开发和应用等。

总之,本届年会中讨论的DILI热点和难点问题,无论对于新药开发中的临床试验,还是对于临床实践,都具有重要的意义。但我们应该清楚地意识到,DILI领域目前尚未解决的问题还很多,一些新的研究进展,离临床真正的转化尚有距离。

本届年会中讨论的DILI热点和难点问题,无论对于新药开发中的临床试验,还是对于临床实践,都具有重要的意义。但我们应该清楚地意识到,DILI领域目前尚未解决的问题还很多,一些新的研究进展,离临床真正的转化尚有距离。