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老年人药物不良反应(ADR)发生率高且程度严重,与ADR有关的死亡患者中,年龄>60岁者约占50%。老年患者ADR受累器官以胃肠道最为常见,占41.7%,其次是血液和肝胆系统,分别占16.7%和12.5%。药物性肝损伤(DILI)为严重ADR。老年人常因多种基础疾病(如冠状动脉性心脏病、高血压、糖尿病等)服用多种药物而增加DILI的发生风险。

Marcum等报道年龄>70岁者平均每天服3.7种药物。日本学者报道,94.2%老年人每天至少服用1种药物,73.3%的老年人至少服用4种药物,如降压药、降脂药等。另外,老年人超适应证、超说明书及滥用非处方药物(如非甾体类抗炎药)等不合理用药现象较为普遍,也是导致老年人DILI高发的因素。

近年来,我国对保健品的宣传存在一些误区,滥用保健品导致中老年人DILI的报道逐渐增加。在急性肝损伤患者中,老年人DILI约占36%-46%。

老年人肝脏代谢功能随年龄增加而减退,年龄>70岁健康志愿者细胞色素P450酶系统活性约降低35%。研究发现,肝脏体积随着年龄增加而减小,女性尤其明显,而肝脏血流量岁肝脏体积减小也降低,导致肝脏生理功能减退。干细胞超微结构研究显示,老年人干细胞脂肪变性明显增加,线粒体减少,提示肝脏抗氧化应激能力减退。

另一方面,老年人干细胞还产生较多次级溶酶体和脂褐素,这些物质与细胞氧化应激损伤及细胞对衰老蛋白的清除减弱有关,使得干细胞更容易受到药物或其代谢产物的损害。肝细胞脂肪变产生的抵抗素与脂肪因子抑制AMP活化蛋白激酶的磷酸化,从而诱导胰岛素抵抗,是干细胞产生衰老相关β-半乳糖苷酶,增加了老年人对药物的特异质反应。

随着年龄增加,免疫功能减退导致老年人自身免疫反应增强。以上因素均增加了药物及其代谢产物所致的老年人DILI风险。

张颖等纳入14篇文献的临床荟萃分析结果显示,老年机型DILI患者的临床表现主要为消化道症状(45.4%)、黄疸伴瘙痒(34.6%)、乏力(25.5%);临床分型以干细胞型最为多见(57.4%);致病药物主要包括抗生素(18.9%)、中草药(18.3%)、心血管系统药物(17.9%)和抗肿瘤药物(11.6%);临床治愈和好转率为89.4%。值得注意的是,无症状者占35%。日本学者报道,老年人DILI以胆汁淤积性为主,占46%。

临床应提高对老年人DILI的鉴别能力并尽早给予治疗。对于伴有代谢综合征或慢性肝病的老年患者,临床准确诊断DILI非常困难,容易漏针和误诊。目前DILI的诊断多采取排除其他原因的方法。寻找敏感性高特异性强且便于检测的DILI生化标志物仍是研究的热点和难点。

Bala等研究发现,肝脏特异性miRNA、miR-122、miR-155可以很好的鉴别究竟与药物所致肝损伤,但应用与临床给还需要更多的证据支持。保肝药物能否预防老年人DILI,目前尚缺乏询证医学证据。DILI在临床治疗中不可完全避免,预防DILI的最佳策略就是建立DILI风险预测模型或排除风险因素,但迄今尚缺少建立DILI风险预测模型的成功经验。

本文来自药物不良反应杂志2014年6月,Vol 16. No.3,P132

信源地址:http://www.cadrj.com/qikan/manage/wenzhang/1008-5734.2014.03.003.pdf