研究背景与目的 基因表达的表观遗传调控在肝癌的发生发展中起关键作用；然而，肝癌表观遗传的驱动分子机制目前尚不清楚。本研究目的为，探索侵袭性肝母细胞瘤中肝细胞去分化为癌细胞的分子机制。

研究方法 研究应用基于 HPLC 的蛋白质-蛋白质复合物，检查分析了生物库中大量新鲜 HBL 样品的 C/EBPα、Sp5 和 HDAC1 通路蛋白，并检查了肝细胞标记物和 p21启动子上的染色质重塑。在 HBL患者来源的异种移植模型和培养的肝母细胞瘤细胞中，抑制HDAC1 活性，并检查肝细胞 HDAC1 依赖性标志物的表达。

研究结果 生物库分析表明，与相邻区域中此类蛋白质数量相比，大部分HBL 患者的致癌 de-ph-S190-C/EBPα、SP5 和 HDAC1 水平升高。研究发现致癌性de-ph-S190-C/EBPα 由 PP2A 磷酸酶在侵袭性 HBL 中产生，PP2A 磷酸酶在细胞核内增加并在 Ser190 处令 C/EBPα去磷酸化。在去分化为癌细胞的肝细胞中，C/EBPα-HDAC1 和 Sp5-HDAC1 复合物含量丰富。HBL 细胞研究表明，C/EBPα-HDAC1 和 Sp5-HDAC1 复合物通过抑制其启动子来减少肝细胞标志物和 p21。SAHA 对 C/EBPα-HDAC1 和 Sp5-HDAC1 复合物的药理学抑制和 siRNA 介导的 HDAC1 抑制，增加了肝细胞标志物及p21的表达，并抑制了癌细胞的增殖。

研究结论 HDAC1 介导的肝细胞标志物抑制是 HBL 发展的必要步骤，通过靶向 HDAC1 活性为侵袭性 HBL提供了治疗依据。

文章来源：https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.06.026