法尼醇 X 受体 (FXR) 激动剂对非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的益处已得到验证，但疗效和耐受性的改善仍难以实现。在此，为了评估结构优化的 FXR 激动剂在 NASH 患者中的性能，研究人员做了如下试验。

这是一项为期 12 周的随机安慰剂对照研究，研究者在 NASH 患者中评估了 MET409，它是一种具有独特化学支架的非胆汁酸激动剂。患者随机接受 80 mg（n = 20）、50 mg（n = 19）的 MET409或安慰剂（n = 19）。

在第 12 周时，MET409组降低了肝脏脂肪含量 (LFC)，分别平均降低了 55%（80 mg组）和 38%（50 mg组），而安慰剂组仅降低了6%（p <0.001）。MET409 在93% (80 mg组) 和 75% (50 mg组) 的患者中实现了降低≥ 30% 的LFC，而安慰剂组为 11% (p <0.001)；80 mg 组29%的人和50mg组31%的人实现LFC正常化(≤5%) ，而安慰剂组为0% (p <0.05)。观察到使用 MET409的患者，其丙氨酸转氨酶 (ALT) 增加，混淆了第 12 周从基线的变化（80 mg为 -25%，50 mg为 28%）。尽管如此，MET409 在50% (80 mg组) 和 31% (50 mg组) 的患者中实现了降低≥30% 的ALT水平，而安慰剂组为17%。MET409 与高密度脂蛋白胆固醇降低相关（80 mg组的平均变化为 -23.4%，50 mg组的平均变化为 -20.3%，而安慰剂为2.6%），与低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 增加相关（80 mg组的平均变化为 23.7%，50 mg组的平均变化为 6.8%，而安慰剂为-1.5%）。有16% (50 mg组) 和 40% (80 mg组) 的 MET409 治疗患者出现瘙痒（轻度-中度）。

从上可知，MET409 在 12 周内降低了 NASH 患者的 LFC，并在 50 mg 时提供了差异化的瘙痒和 LDL-C 特征，提供了第一个临床证据，证明 FXR 激动剂的风险-收益特征可以通过结构优化来增强。

文章来源：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.047