研究背景与目的

多项研究表明，基于GLP-1（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）的降糖病药物可刺激肝成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达。由于肝细胞中表达GLP-1受体（GLP-1R）的可能性很低，因此本研究通过小鼠试验，旨在确定GLP-1R的作用，并阐明FGF21是否介导GLP-1R激动剂利拉鲁肽的某些功能。

研究方法与结果

研究于每天注射利拉鲁肽持续3天的小鼠中或在直接用利拉鲁肽治疗的小鼠原代肝细胞（MPH）中评估肝脏FGF21的表达。与DPP-4抑制剂西他列汀相比，研究发现在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，利拉鲁肽可以改善代谢和FGF21表达。动物研究在Glp1r-/-小鼠和肝FGF21基因敲除（lFgf21-KO）小鼠中进行。在RNA-seq和qRT-PCR的野生型小鼠中，研究观察到利拉鲁肽可刺激小鼠肝Fgf21表达，但小鼠肝脏Glp1r表达缺乏。MPH中利拉鲁肽不能刺激Fgf21表达。在高脂饮食诱发的肥胖小鼠中，应用利拉鲁肽或西他列汀治疗可降低血浆甘油三酯水平，但它们降低体重的作用却有所不同。利拉鲁肽组小鼠肝脏FGF21表达增加，而西格列汀组小鼠则没有。在高脂饮食喂养的Glp1r -/-小鼠中，利拉鲁肽未显示出有益作用，也不能刺激Fgf21的表达。在饮食刺激的lFgf21-KO小鼠中，利拉鲁肽减慢体重增长和脂质平衡的作用丧失或显著降低。

研究结论

研究认为，利拉鲁肽刺激肝Fgf21表达可能需要肝外器官中表达GLP-1R。研究揭示了利拉鲁肽需肝FGF21来降低体重以及改善肝脂质稳态。研究结果提高了对基于GLP-1药物在非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）中作用机理的相关认识。

文章来源：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31856