由美国胃肠病学会（ACG）组织起草的全球首个关于药物性肝损伤（DILI）的指南，于近期正式发布。由于导致DILI的药品种类繁多，表型多样且缺乏客观诊断方法，造成DILI的临床诊断和管理尤为困难，因此，该指南的发布，对规范DILI的临床诊治具有重要意义。本文将介绍其主要内容。

该指南主要针对的是中草药和膳食补充剂（HDS）、处方药和非处方药物导致的特异质型DILI，其中特别强调HDS可导致个别具有潜在风险因素的患者发生DILI。由于肝损伤的潜伏时间、损伤类型、死亡风险及转归等是DILI临床评估和管理的关键因素，这些因素共同构建了指南的框架。指南依据循证医学证据（证据质量分为高、适中、低和非常低不同等级）制定，采用改良GRADE系统将证据的推荐强度分为强烈推荐和有条件推荐。

遗传及非遗传风险因素

对于DILI的遗传风险因素认识目前尚处起步阶段，已知的与药物不良反应有关的遗传风险因素已超出本指南包含的范围。而非遗传风险因素有可能是与患者相关的环境因素，也可能具有化合物特异性。

导致成人和儿童DILI的药物有所不同，可能是由于两者所用的处方药物不同。年龄可能是导致部分患者发生特异质肝损伤的原因之一。例如，儿童患者中中枢神经以及抗菌药物是DILI发生的常见原因。

目前并无任何证据表明，女性是所有类型DILI的高风险人群，但有些药物，如米诺环素、甲基多巴、双氯芬酸、呋喃妥因、和奈韦拉平等确实在女性中DILI的发生率更高。

尽管动物实验表明糖尿病能够导致某些药物导致的肝损伤发生率升高（如APAP），但目前尚无证据证实糖尿病可增加所有药物的肝毒性。来自美国的药物性肝损伤网络（DILIN）的初步报告显示，潜在糖尿病患者与DILI的严重程度并无相关性（比值比=2.69，95％CI=1.14 - 6.45）。 目前尚无证据表明慢性饮酒可增加所有药物的肝毒性。但是，重度饮酒能增加某些药物如APAP、甲氨蝶呤和异烟肼发生DILI的风险性。

总结

1.尽管涉及了很多风险因素如宿主、环境以及药物特异性等，但是并没有证据证明这些因素中哪种因素是所有类型DILI的主要风险因素。
2.年龄、性别以及饮酒等可增加某些特殊药物的肝毒性。

DILI的诊断和因果关系评估

目前，DILI诊断还是依据详细的病史、血液学检查，肝胆管影像学检查及肝活检等合理使用为基础的排除性诊断。最近文献发表了DILI诊断所需要的最少数据组成的建议（表1）。

病史和体格检查。

完整病史在DILI中的重要性如何强调都不为过，药物暴露与肝生化异常出现和进展的准确时间、进程在DILI的诊断中至关重要。通常，DILI发生在药物使用的前6个月，但也有例外。有些药物往往具有较长的潜伏期（例如呋喃妥因，米诺环素，他汀类药物）。病史采集能够大幅度的增加最常见和最少见的DILI相关性药物范围。总体而言，抗生素和抗癫痫药最常见，占总DILI 60％以上，高血压和糖尿病药物较为少见。有关HDS引起的DILI病例逐渐增加，因此对HDS使用者进行仔细的询问至关重要。

罕见和新发DILI病例报道的治疗信息通常难以获得。LiverTox网站包括600多种药物引起的DILI以及详细信息，并且定期更新，可协助信息的获得。

诊断评估：血液检查和影像学检查。药物性肝损失的诊断方法可根据肝损伤类型进行调整。目前定义R≥5是肝细胞型DILI，R<2为胆汁淤积DILI，2<R<5定义为混合型DILI。肝损伤类型可提供有效的鉴别诊断框架并有利于进一步评估。

急性肝细胞损伤的鉴别诊断包括急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、缺血性肝损伤、急性布-加综合征和Wilson病等。

胆汁淤积型的疑似DILI患者需要进行鉴别诊断的病因可能是胰胆管性的，可以是肝外也可以肝内。肝外因素，如胆总管结石或恶性肿瘤（如胰或淋巴瘤）通过腹部影像学检查，如超声、CT或MRI等易于鉴别。而肝内病因则必须依赖于仔细病史询问、体格检查（败血症，全胃肠外营养，或心脏衰竭）、血清学检测（原发性胆汁性肝硬化的抗线粒体抗体），或影像学检查（排除浸润性疾病或硬化性胆管炎）。内镜逆行胆道造影则仅限于常规影像学检查难以排除是否受到胆管结石或原发性硬化性胆管炎影响的病例。

诊断评估：肝活检。肝活检在DILI的诊断中并非强制性检查措施。活检通常作为一种补充工作来证实其他的诊断，或是排除其他可能的原因。

有些情况可强烈推荐肝脏活检，如鉴别自身免疫性肝炎（AIH）和DILI。AIH目前的诊断方法中也包括组织学检查。AIH通常免疫抑制剂治疗反应非常好，但治疗过程漫长，且存在风险和副反应。因此如果考虑使用免疫抑制剂，需通过活检进行鉴别诊断。

一般而言，肝生化持续异常可降低肝活检门槛。对于肝细胞型肝损伤60天仍未改善或胆汁淤积型肝损伤持续180天未改善，考虑肝活检是合理的。另外，当出现任何肝衰竭征象、转氨酶持续上升时，应早期进行肝活检。相反，如果生化检查结果呈下降趋势，即使速度缓慢，可延缓肝活检。 此外，DILI还会导致慢性肝损伤，包括胆管消失综合症，一旦怀疑此类病变，应及早进行活检以指导诊断及预后判断。有时，根据临床诊断的需要，有些药物需要继续使用或再激发时，也应进行肝活检。长期使用甲氨喋呤的患者需要进行肝活检的指南已发布。临床应用的其他药物（例如异烟肼、化疗剂）也有必要进行肝活检，以确定再暴露的风险。

总结

1.疑似DILI时，需明确记录与药物暴露相关的病史以及肝脏生化检查出现异常的时间。
2.DILI是排除性诊断，因此需要对可能的病因进行系统化的排查。
3.根据R值的不同，DILI可分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型、这种分类有助于系统性排查可能的病因。
4.肝活检可帮助确认临床疑似的DILI，提供病变严重程度的重要信息，也有助于排除可能的其他肝损伤病因。

因果关系评估。 RUCAM和Maria & Victorino系统是用于DILI疑似患者因果关系评估的两种有效工具。与“金标准”专家意见相比，RUCAM应用更广泛。但RUCAM中某些部分如何评分仍有歧义，且可靠性也较差。尽管存在这些限制，但也许其最有效的作用是能够规范医生详细记录患者的病史和生化检查结果。

总结

1.由于再检验可靠性较差，且缺乏大量的证据支撑，因此RUCAM不能单独用于DILI因果关系评估，但仍可提供一种诊断框架用于指导DILI疑似患者的评估。
2.专家共识意见是通过对所有可能的原因进行全面综合性评价，因此是疑似患者确诊的“金标准”，但此方法难以在临床实践中进行推广，因此不推荐使用。
3.如果通过病史和相关病因的排查后，仍存在不确定性，可以考虑寻求专家会诊，以明确DILI的诊断，并对可疑药物进行因果关系评估。

预后/预后因素

目前认为多数处方药和HDS的不良反应是特异质型的，因为这些不良反应往往难以预测、严重程度不一、药物暴露后的潜伏期差别也较大（数天~1年）。通常认为特异质型DILI的肝毒性与剂量、给药途径以及给药时间无关。

DILI一旦进展为ALF（伴有任何程度的凝血障碍和脑病），则预后较差，不进行肝脏移植患者的生存率是23％，肝脏移植患者生存率40％，总生存率仅58％。DILI引起ALF患者更易出现腹水、感染、肾功能不全等临床并发症。死亡的原因更多见全身性感染和/或脑水肿。

目前针对所有类型的DILI的预后评分系统非常少见。通过终末期肝病（MELD）评分和入院时昏迷等级对一组DILI患者进行预后评估发现，这两种评估方法是肝移植最强的预测因子。迄今为止，尚未发现其他预后评分系统对于判断ALF的整体状况有效。

总结

1.总体而言，特异质型DILI预后较好，仅有约10％可发生ALF（凝血功能障碍和肝性脑病）。
2.进展为ALF的DILI患者往往预后较差，其中40％需要肝移植和42％在等待移植的过程中死亡。昏迷等级以及MELD评分高的患者往往预后较差。
3.预后评分对预测进展为ALF的DILI患者临床结局的作用非常微弱。

再激发

对于导致DILI的可疑药物最好避免接触。有时，药物即使初次接触时肝损伤较轻，但再激发的损伤发生更快，程度更重，甚至出现致命反应。虽然这可能并不适用于所有的药物，但毒性反应的免疫基础提示此类损伤的可能性。虽然再激发有可能发生，并且有益于我们对风险因素进行识别，但除了患者无其他可用的替代药物进行治疗之外，不提倡进行再激发。

治疗

DILI治疗最为关键的是停用相关可疑药物。早期停药可阻止向ALF进展的说法，尚未得到证据支持。在DILIN前瞻性研究中有30%的患者服用了熊去氧胆酸，其在急性和慢性DILI中的有效性有待证实。 目前尚无激素疗法用于DILI的对照试验。N-乙酰半胱氨酸是已被证实的APAP过量导致DILI的解毒剂，它在一个非APAP导致的ALF的随机安慰剂对照试验中，虽然主要临床终点（提高总生存期）还没有实现，但在早期昏迷患者中评分明显改善。然而，在儿童非APAP导致的ALF中使用NAC已证实生存率较低。

随访

任何存在急性肝脏疾病的患者在可能的情况下都应该被随访直到其缓解。在DILI中，最近的数据显示大约13.6%的DILI会出现慢性过程，在肝细胞型和混合型或胆汁淤积型肝损伤中并无差别。胆汁淤积型DILI的患者比急性肝细胞型的肝损伤更容易发生慢性DILI。如果得到血清学标记和肝活检的证实，慢性DILI可能类似于自身免疫性肝炎且对糖皮质激素有反应。已观察到后期可以发展到肝硬化及其并发症，但在急性DILI中非常罕见。

总结

1.慢性DILI会发生在大约15%—20%的急性DILI病例中。
2.由处方药或膳食补充剂或中草药制品引发的DILI的患者，应进行临床和生化指标的随访直到完全缓解。
3.伴有重症急性胆汁淤积型肝损伤的DILI患者发生慢性肝损伤的风险增高，需要仔细的长期随访。

HDS导致的肝脏损伤

流行病学

HDS肝毒性在过去几年里引起越来越多的关注，部分是由于美国的HDS是DILI的第二大常见原因。目前在美国尚无以人群为基础的研究来证实HDS肝毒性真正的发病率。然而，在DILIN前瞻性研究中，从2004到2012年登记的病例中有越来越多的HDS肝毒性案例。

HDS管理

临床医生和消费者应该清楚，HDS和其它药品不一样，没有经过同样严格的药物开发监管过程。特别是HDS不进行临床前和临床毒理学的安全性测试，也不进行检测安全性或有效性的临床试验。HDS可不经过FDA批准直接上市了。

因果关系评估

在HDS导致肝毒性的案例，需要考虑到因果关系评估的重要局限性。首先，目前使用的因果关系评估方法还没有专门用来评估HDS肝毒性的。膳食补充剂随着它们地理环境、生长条件以及制造工艺的改变很容易产生变化。这些因素可能导致它们成分和浓度随着时间和批次的不同也发生改变。此外，产品可能包含标签中没说明的成分，像污染物或添加剂。尽管一些成分根据以往经验来看是有害的，但是确定某种成分有害后并不能排除其它成分的毒性。

在HDS肝毒性的因果关系评估中第二个重要的问题是评估方法的选择。最常用的方法包括RUCAM和专家意见。由于如果使用RUCAM，标签的肝毒性警告会增加分数，但是HDS的标签上通常不存在警告，所以很少出现高分。专家意见程序可以说是适用于HDS肝毒性的最好方法。

总结

1.HDS在美国占DILI事件的比重越来越大，最常见的是保健和减肥药物。
2.HDS目前的管理和传统处方药很不一样。最重要的是，HDS不需要在上市前进行安全性评估。
3.患者和药品供应者必须清楚目前的管理不能完全确保上市药品的安全。患者需要被告知这个事实以及HDS可能导致肝脏损伤的潜在风险。
4.考虑到产品变异和污染的可能性，目前的因果关系评估方法并不太适用于HDS肝毒性；但专家意见可能更适用于HDS肝毒性的评估，因为在评估肝损伤可能性时可以考虑到所有的信息。
5.通过FDA的MEDWATCH系统自愿报告疑似HDS肝毒性病例是很重要的。

临床表现和诊断

HDS肝毒性的诊断与常规药物的临床诊断过程一样，确定的诊断需要排除非药物因素引起的损伤。然而，临床医生必须询问患者HDS的使用。做出HDS肝毒性的诊断需要考虑的重要一点是它的潜伏期可能很长。

管理

HDS肝毒性最好的管理手段是临床医生要高度怀疑HDS可能导致肝损伤。必须马上停用被怀疑的药物，对患者进行密切观察，因为中草药制品可能导致不可预知的肝损伤。

慢性肝病（CLD）患者中的DILI

在美国普通人群中CLD的最常见原因是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，20%）、酒精性脂肪性肝病（5%）、慢性HCV（1-5%）和慢性HBV（0.5-1%）。CLD在普通人群中发病率逐渐上升，并且对各种急慢性疾病进行的药物治疗越来越多，这可能会导致临床医师在CLD患者中面临更多的可能DILI病例。尽管在NAFLD等肝脏疾病的患者中使用他汀类药物还存争议，但大量的文献表明，他汀类并不增加DILI的风险。目前尚无足够的证据提示CLD患者更易发生DILI。进行肝组织活检可能有益于DILI诊断，但还需要更多数据来证实。

CLD患者DILI的结局

不难想象，由于肝脏再生能力受损，CLD患者更易产生严重的DILI，或DILI恢复很慢。有异烟肼肝毒性的慢性HBV患者与未感染的患者相比，存在更严重的肝细胞损伤；高活性抗逆转录病毒药物引发的肝损伤在病毒性肝炎患者中似乎更严重。由于多数研究中登记的患者数量太少，且因果评估方法无法令人满意。为了在这个重要课题上提供更可靠的信息，DILIN和其他研究团队在表现出DILI的病毒性肝炎和NAFLD患者中，进行了对风险因素及其结局的前瞻性研究。

总结

1.目前尚无数据证实潜在的CLD是全因DILI的一个重要风险因素，但由于一些药物的使用它可能增加DILI的风险。具有慢性乙肝和丙肝的患者因为使用特殊药物例如异烟肼和抗逆转录病毒药可能更容易产生肝损伤，并有可能出现更严重的后果。
2.具有潜在脂肪肝的患者使用他汀类引起肝毒性的风险并不高。

推荐及其强度：

1.对疑似肝细胞型或混合型DILI的患者：

（a）标准的血清学和HCV RNA检测以排除急性病毒性肝炎（A，B和C）和自身免疫性肝炎（强烈推荐，证据水平非常低）。
（b）由于当前可用商业检测的特性尚不清楚，因此不推荐常规进行抗戊型肝炎病毒IgM抗体检测。但以下情况在临床上应高度怀疑（例如，近期到过该病毒的流行区）（条件性推荐，非常低水平证据）。
（c）如果典型的病毒性肝炎已被排除，或临床表现为如非典型性的淋巴细胞增多和淋巴结病，提示病毒感染为潜在病因时，建议进行急性巨细胞病毒，急性Epstein-Barr病毒，或急性单纯疱疹病毒感染的检测（强烈推荐，非常低水平证据）。
（d）有相关临床表现时，应考虑排除Wilson’s病Budd-Chiari综合征的可能性（强烈推荐，低水平证据）。

2.对疑似胆汁淤积型DILI的患者：

（a）应常规进行腹部影像学检查（超声或CT扫描等），以排除胆道病变和浸润范围（强烈推荐，低水平证据）。
（b）原发性胆汁性肝硬化血清学检测应仅限定于腹部影像学检查无明显胆道病变证据的患者（强烈推荐，低水平证据）。
（c）内镜逆行胆管造影应仅限定于常规影像学检查无法排除嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎、或胰胆管恶性肿瘤的患者（强烈推荐，非常低水平证据）。

3.何时进行肝脏活检

（a）当自身免疫性肝炎仍为可能病因并且考虑使用免疫抑制治疗时，应进行肝脏活检（强烈推荐，低水平证据）。
（b）以下几种情况时可考虑肝脏活检：

（i）尽管停用可疑药物，但肝脏生化学指标仍继续上升或出现肝功能恶化征象时（强烈推荐，非常低水平证据），
（ii）尽管停用可疑药物，但肝细胞损伤型DILI在起病后30-60天时ALT水平降低幅度未超过峰值的 50％以上，胆汁淤积型DILI在起病后的180天时ALP水平降低幅度未超过峰值的 50％以上（条件性推荐，非常低水平证据）
（iii）DILI存在继续使用或再次暴露于可疑药物的情况（强烈推荐，非常低水平证据），
（iv）如果肝脏生化指标异常持续超过180天，则应进行肝脏活检以评估是否存在慢性肝病或慢性DILI（条件性推荐，非常低水平证据）。

4.强烈反对再次暴露于既往可能导致肝毒性的药物，尤其是初始的肝脏损伤导致显著转氨酶升高（例如>5ULN，Hy’ law，或者黄疸）。对此条建议例外的情况是，当存在威胁生命的时候且无其他替代疗法时。（强烈推荐，低水平证据）。

5.疑似DILI的患者，特别是当肝脏生化指标迅速升高或有肝功能受损的证据时，应尽快停用可疑药物（强烈推荐，低水平证据）。

6.对伴或不伴ALF的特异质性DILI目前尚无确定的治疗方法。然而，早期ALF的成人中可考虑使用NAC，因为它具有良好的安全性且具有对早期昏迷患者有效的一些证据（条件性推荐，低水平证据）。

7.对严重DILI导致ALF的儿童患者，不推荐使用NAC（强烈推荐，低水平证据）。

8.应鼓励患者向接诊医务人员报告HDS应用情况，并且接诊医生应提醒并告知患者膳食补充剂不会象处方药一样，接受同样严格的安全性和有效性评估（强烈推荐，低水平证据）。

9.DILI诊断方法同样适用于诊断疑似HDS肝毒性。即，应该通过细致的病史回顾、适当的实验室检查和肝胆影像学检查排除其它形式的肝脏损伤。排除其它病因后，近期使用HDS的背景可以确立HDS肝毒性的诊断（强烈推荐，低水平证据）。

10.疑似HDS肝毒性的患者应停用所有HDS肝毒性药物并严密监测肝损伤的缓解（强烈推荐，低水平证据）。

11.CLD患者中建立DILI的诊断需要持高度可疑态度，并且应排除其它更常见的引起急性肝损伤的病因，包括潜在肝脏疾病暴发（强烈推荐，低水平证据）。

12.在CLD患者中使用潜在肝毒性药物，应根据具体案例对推荐治疗方法进行风险/获益的权衡（强烈推荐，低水平证据）。

13.CLD患者使用潜在肝毒性药物时，目前无证据推荐特异性肝脏生化指标监测计划。药物包装说明书中包含的信息常常不完整或无任何帮助。应告知患者及时报告任何新发症状，例如眼球发黄、腹部疼痛/不适、恶心/呕吐、瘙痒、或尿色变深。另外，尤其是在开始使用具有潜在肝毒性药物的前6个月，每4-6周监测血清肝脏生化指标具有合理性。（强烈推荐，极低水平证据）。

参考文献：

1、Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol, 2014, doi: 10.1038/ajg.2014.131

上海交通大学医学院附属仁济医院 明雅南 刘晓琳 编译 茅益民 审校

点评

上海交通大学医学院附属仁济医院 茅益民

药物性肝损伤（DILI）的诊断是临床极具挑战性的难题，由于无法预测，特异质性DILI尤为如此。基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略。因此，系统性地排除其他可能导致肝损伤的病因，是建立DILI诊断的基础。指南中提出的根据R值（DILI可分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型）进行分类排查，有助于更高效率地系统排查可能的病因，进行鉴别诊断。由于DILI可表现为目前已知的所有肝损伤类型，肝组织学检查在DILI的诊断中并非强制性要求，其价值通常可作为证实其他诊断或排除其他可能的原因，如需鉴别自身免疫性肝炎。

RUCAM量表和结构性专家意见是目前评估DILI因果关系的主要方法，但因各自的局限性、适用性，哪种方法更好，一直存有争议。结构性专家意见尽管被认为是疑似患者确诊的“金标准”，但因难以在临床实践中推广，因此指南中明确不推荐使用。RUCAM量表尽管由于可靠性较差，无法单独用于DILI因果关系评估，但仍可提供一种诊断框架指导疑似患者的评估。因此，发展新的量表或评估系统，改善目前方法的局限性，增加普适性和可操作性，是今后DILI领域重要的课题之一。

尽管很多药物已证实具有潜在的肝脏毒性，但中草药和膳食补充剂（HDS）引起的肝损伤，是美国近年来报道的最常见的种类，尤为保健和减肥药物。指南中对HDS引起的肝损伤进行专门的阐述，足见对此问题的重视。由于在美国，HDS的管理和传统处方药并不一致，上市前无需进行安全性评估，这可能也是导致上市后肝损伤问题多发的原因。加强对HDS引起肝损伤问题的管理已迫在眉睫，告知患者HDS具有导致肝损伤的潜在风险，而且目前的管理无法完全确保上市药品的安全，是管理HDS肝损伤的重要举措。联想到国内保健品品种名目繁多，中草药导致肝损伤问题在临床屡见不鲜，对这类药物或保健品的有效管理也应摆上议事日程。

ACG关于特异质性DILI的指南，是全球第一个针对临床实践的DILI指南，这对规范DILI的诊断、评估和处理具有重要的意义。但应该指出，指南所有的推荐均为“低水平证据”或“非常低水平证据”，这一方面说明基于DILI的临床研究尚存在很多问题，另一方面，也鞭策我们开展更多高质量的DILI临床研究，为DILI患者提供最佳的建议和管理。

ACG 临床指南简介:特异质型肝损伤的诊断和管理