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MicroRNA-223通过靶向肝细胞中的多种炎症和致癌基因改善非酒精性脂肪性肝炎和癌症

2019-04-22

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)代表了一系列疾病,从简单的脂肪变性到更严重的肝损伤形式,包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化和肝细胞癌(HCC)。人类中,只有20%-40%的脂肪肝患者进展为NASH,高喂养(HFD)的小鼠容易患有脂肪肝但对NASH发展具有抗性。

为了了解单纯脂肪变性是如何进展到NASH的,研究人员检测了抗炎microRNA-223(miR-223)的肝脏表达,发现这种miRNA在HFD小鼠和人类NASH样本肝细胞中浓度升高。miR-223的遗传缺失会在长期HFD的小鼠中诱导全谱的NAFLD,包括脂肪变性、炎症、纤维化和HCC。此外,微阵列分析显示,与野生型小鼠相比,HFD的miR-223KO小鼠具有更多肝脏表达如炎症基因和癌症相关基因,包括(C-X-C基序)趋化因子10(Cxcl10)和具有PDZ结合基序的转录共激活因子(Taz),它们是促进NASH发展的两个众所周知的因素。体外实验证明Cxcl10和Taz是miR-223的两个下游靶标,miR-223的过表达降低了它们在培养肝细胞中的表达。人类NASH样本中肝脏的miR-223、CXCL10和TAZ mRNA水平升高,这与miR-223靶向基因的促炎、癌症和纤维化正相关。

试验可得,HFD的miR-223KO小鼠产生全谱NAFLD。MiR-223通过抑制肝脏Cxcl10和Taz表达来控制脂肪变性到NASH进展。MiR-223可能是治疗NASH的新型治疗靶标。

文章来源:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.30645