蛋白酶抑制剂（PI）是慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者治疗方案中重要的组成部分。但是，抗病毒药物抗性的出现和发展会降低其功效。因此，抗性的高低与HCV的控制高度相关。目前，研究人员利用PI抗性替代模型（RAS），对主要的HCV基因型和关键决定因素进行RAS持久性研究。

研究者通过在感染性细胞培养系统中的抗性谱分析将蛋白酶156位点鉴定为基因型1-4的RAS热点，基因型5和6除外。但除了基因型3外，156-RAS不具有持久性。对于基因型1和2，156-RAS的持久性取决于全基因组的替代网络，是由连续的PI治疗、使用具有取代连接的下一代测序鉴定和单倍型重建共同作用下决定的。基因型1的A156T持久性依赖于补偿性替代复制和组装的增加。对于基因型2，初始选择是A156V，逐渐转向156L，是持续存在而不是代偿性取代。具有持久性156-RAS的基因型1,2和3变体对grazoprevir、paritaprevir或glecaprevir-voxilaprevir联合用药有抗性。 A156T在基因型1使用glecaprevir和voxilaprevir治疗时逃逸变体中占主导地位，在grazoprevir-elbasvir和glecaprevir -pibrentasvir治疗中也存在。在基因型1感染治疗失败的患者和156-RAS中，研究者观察到治疗中全基因组选择的取代。

试验可知，HCV基因型1-6的综合PI抗性分析显示156-RAS是PI高水平耐药性的关键决定因素。高度适合的基因型1-3 156变体，其持久性得到体外概念验证，这可能对临床相关的组合治疗构成威胁。

文章来源：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.30647