译者 Aimee

非酒精性脂肪肝（NFLAD）的发病率随着肥胖率的增加而增加，而NFLAD与肝细胞癌发病率增加有关。为了探究其诱发癌症的机制，研究人员发现了角鲨烯环氧酶（一种参与胆固醇生物合成的代谢酶）的作用。使用人类癌症细胞和小鼠的疾病模型组合，研究者分析了角鲨烯环氧酶促进肝细胞癌发展的途径，并将临床上批准的抗真菌药特比萘芬定为潜在的干预措施。

NAFLD诱发肝细胞癌（HCC）是发达国家兴起的高发恶性肿瘤，然而其形成机制还有很多未知，目前还没有针对性治疗。研究者对NAFLD-HCC样品的RNA测序分析显示角鲨烯环氧化酶（SQLE）在NAFLD-HCC患者中过度表达。小鼠肝细胞特异性SQLE基因表达，会加速高脂肪、高胆固醇饮食诱导的肝癌发展。 SQLE基因通过其代谢产物，胆固醇酯和烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）发挥其致癌作用。SQLE基因表达促进胆固醇酯的生物合成，增加了NADP+/NADPH的比例，引发一系列的氧化应激反应，诱导DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）表达，诱导肝癌细胞生长。在人类的NAFLD-HCC和HCC中，SQLE过分表达与患者结果相关。

美国食品和药物管理局批准上市的药物--特比萘芬（Terbinafine）可以抑制SQLE基因表达，显著抑制SQLE基因诱导引起的肝癌细胞生长，减弱小鼠中肿瘤的发展。研究还表明特比萘芬可以降低胆固醇酯浓度，恢复抑癌基因PTEN表达，抑制与肝癌自噬发生相关的AKT-mTOR信号通路。总的来说，研究者将SQLE确立为非酒精性脂肪肝病引发的肝癌的致癌基因，重新调整SQLE抑制剂可能是预防和治疗这种疾病的有希望方法。

http://stm.sciencemag.org/content/10/437/eaap9840