译者 沧海一叶舟

目前，药物引起的肝损伤（DILI）对于药物的研发和应用仍然是一个很重要的问题。因此，增进对DILI机制的理解和应用体外方法预测DILI，显得十分重要。本研究建立了一组肝细胞模型，该模型使用自动活细胞成像技术，基于荧光蛋白毒性途径，可用于量化评估单细胞水平上细胞适应性应激反应的活化动力学。研究系统地评估了四种关键适应性应激途径在预测DILI可靠性中的应用：SRXN1-GFP（氧化应激途径），CHOP-GFP（ER应激/ UPR应答途径），p21（p53介导的DNA损伤相关应答途径）和ICAM1（NF-κB介导的炎症信号途径）。

研究应用活细胞共聚焦成像技术评估了118种FDA记录药物在五种人体暴露相关浓度中的途径激活过程。定量数据分析显示，大多数药物以浓度和时间依赖性方式激活单个或多个途径。时序动态的分层聚类和细化的单细胞分析，可以反映DILI过程中的关键事件。建立浓度响应模型可计算基准浓度（BMC）。提取时间动态参数和BMC，可用于评估亚致死适应性应激途径激活的预测能力。虽然细胞适应性应激可被非DILI和严重DILI的相似化合物激活，但动态行为参数和途径激活时BMCs较低可以容易的区分这类化合物。本研究详细时间性和浓度依赖性的适应性应激途径活化动力学评估可增加对药物性肝脏损伤的总体理解和预测能力。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29502165