译者 沧海一叶舟

目前，胆盐输出泵（BSEP）抑制在药物性肝损伤（DILI）中的作用已有广泛研究，但多耐药蛋白3（MDR3）抑制的相关研究则相对较少。MDR3在胆汁的磷脂分泌中作用显著，并与BSEP协同介导含胆酸的胆汁胶团的形成。所以，研究者进行了此项125种药物（70种易肝损药物，55种低肝损药物）肝损害研究，结果发现药物可导致人肝细胞MDR3的抑制。

此项研究中，41％易肝损药物（Most-DILI-concern drugs）和47％无肝损药物（No-DILI-concern drugs）中MDR3 IC 50(半抑制浓度)<50μm。当考虑全身暴露因素，安全余量认定为50倍,低敏感度（0.29），高特异性（0.96）时，DILI分类更易区分。理化性质分析表明，碱性化合物的MDR3抑制作用是酸性、中性和两性离子的两倍，且抑制剂的极表面积（PSA）值<100 A2，cPFLogD值在1.5-5之间。这些指标结果也表明有些化合物具有MDR3和BSEP双重抑制效果。认为易肝损的9种药物（4种召回、4种盒装警告、1种批准标签中有肝损伤警告），在两种试验中具有<20μM的潜在作用特征，可加强胆汁生成（胆酸和磷脂外排）多重抑制机制，成为引起更多严重DILI的额外危险因素，正如其他研究结果所示，BSEP抑制剂可与多耐药相关蛋白（MRP2，MRP3，MRP4）加强抑制作用。

所以，为减少临床药物性肝损伤的发生，考虑用药时排除具有对BSEP和MDR3双重抑制的理化性质及抑制多种外排转运蛋白（例如BSEP、MDR3和MRP）的候选药物，可能是有效方法。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28437613